Nova studija po prvi put otkriva korake kroz koje se virus ljudske imunodeficijencije (HIV) vezuje za receptore na membranama T ćelija – belih krvnih zrnaca koja se bore protiv infekcije. Nalaz bi mogao imati implikacije za razvoj novih terapija.
Trenutno ne postoji vakcina ili lek za HIV. Antiretrovirusna terapija (ART) pomaže ljudima koji žive sa HIV-om da potisnu virus do nivoa koji se ne može detektovati, ali ti pacijenti moraju da uzimaju ove lekove do kraja života, a za neke, efikasnost lekova vremenom bledi. Naučnici znaju da HIV inficira domaćina tako što se prvo vezuje za receptor na površini ćelije nazvan CD4.
Koristeći tehniku snimanja poznatu kao kriogena elektronska tomografija (krio-ET), tim je po prvi put uspeo da vizuelizuje kako HIV-1, najčešći tip HIV-a, stupa u interakciju sa česticama sličnim virusu (VLP) koje nose CD4 receptore, oponašajući kako HIV interaguje sa T ćelijama u prirodi. Novi rad, objavljen 22. novembra u Nature, otkrio je postepene interakcije između proteina HIV-1 i VLP membrana, uključujući strukture međufaza dok se HIV-1 vezuje za domaćina.
„Naša studija pokazuje veoma rane faze kako ova strašna bolest počinje i korake kako se ona povezuje sa receptorima,“ da bi se zatim spojile membrane sa T ćelijama, kaže dr Volter Mots, profesor medicine Pol B. Bison na Medicinski fakultet Jejla i glavni istraživač. Tim se nada da će njegovi nalazi dovesti do novih inhibitornih lekova za HIV koji posebno ciljaju ove konformacije HIV-a.
Laboratorija Mothes istražuje kako se virusi šire i izazivaju bolesti, od životinjskih modela do pojedinačnih molekula. U najnovijoj studiji, tim je koristio virus mišje leukemije (MLV) za proizvodnju VLP-a sa CD4 receptorima. Zatim su posmatrali mešavinu HIV-1 i VLP-a koristeći krio-ET i proučavali interakcije koje su se desile na membranama.
Istraživači su videli da su se HIV-1 i VLP skupili u male klastere i formirali prstenove. Kada su membrane bile udaljenije, HIV-1 je bio vezan samo za jedan CD4. Kako su se membrane približavale jedna drugoj, HIV-1 se vezao za drugi i treći CD4. „Verujemo da ova tri posredna koraka predstavljaju kako se HIV prirodno vezuje za CD4 na T ćelijama“, kaže Mothes.
Njihovi nalazi podržavaju srodni rad, takođe u Nature, koji je objavila laboratorija Bjorkman Kalifornijskog instituta za tehnologiju, koju vodi dr Pamela Bjorkman, profesor biologije i biološkog inženjerstva David Baltimore. Bjorkmanova grupa je napravila atomske modele konformacionih stanja HIV-a dok se vezuje za jedan ili dva molekula CD4 receptora. „Ali nisu znali da li njihovi modeli postoje u prirodi“, kaže Mothes. „Naše studije o stvarnim membranama pokazuju da to rade.“
Stvaranjem inhibitora koji ciljaju na srednje konformacije HIV-a, naučnici se nadaju da će moći da intervenišu pre nego što HIV inficira ćeliju domaćina. „Imamo prozor u kojem možemo posebno ciljati ova konformaciona stanja sa antitelima i lekovima“, kaže Mothes.
Jedan cilj je zaustaviti HIV, a da pritom ne ometa druge molekule koji su korisni za ćelije.
„Zamislite viruse HIV-a kao lažne automobile koji trče po putevima. Postojeći lekovi blokiraju trake da spreče širenje virusa, ali utiču i na druge automobile u saobraćaju“, objašnjava Venvei Li, dr. autor studije. „Učimo kako virusi izgledaju – boju, veličinu i oblik – tako da možemo posebno da ih ciljamo lekovima, povlačeći viruse bez uticaja na druge automobile u saobraćaju.
Nakon što se virus veže za domaćina, membrane se spajaju, omogućavajući virusu da se razmnožava. U budućim studijama, tim želi da proučava ovu fuziju. „Postoje dva koraka do infekcije. Primetili smo prvi korak u ovoj studiji“, kaže Li. „A sada tražimo korak dva.“
Studija bi takođe mogla imati implikacije izvan HIV-a. Tim planira da primeni svoje tehnike kako bi bolje razumeo infekciju SARS-CoV-2, što bi moglo dovesti do razvoja boljih lekova za COVID-19.
