Nova studija deCODE genetike koristi pedigree i podatke o sekvenci od 64.806 Islanđana da bi rasvetlila stopu i prirodu mutacija u mitohondrijskoj DNK (mtDNK) i posebnu dinamiku njenog prenosa po majci.
U radu objavljenom u Cell, naučnici iz deCODE genetike, podružnice Amgena, predstavljaju do sada najveću studiju o mutacijama mtDNK zametne linije kod ljudi i njihovom prenošenju na 116.663 para majka-dete.
Studija dokumentuje zapanjujući stepen hipermutabilnosti na nekim pozicijama u mtDNK, uključujući dobro poznatu štetnu A>G mutaciju na poziciji 3243 koja uzrokuje MELAS sindrom. Mutacija se dogodila 15 puta u 2.548 matrilinearnih pedigrea, ali je obično nestala nakon nekoliko generacija, zbog ozbiljnog uticaja na zdravlje nosilaca.
Otkriveni su snažni agregatni dokazi za selekciju protiv mnogih takvih kratkotrajnih štetnih mutacija mtDNK u pedigreima. Tim deCODE-a je takođe izvestio o dokazima za opsežnu raniju epizodu negativne selekcije koja utiče na mitohondrije, nazvanu selekcija zametne linije, gde se molekuli mitohondrijske DNK koji loše funkcionišu odbacuju tokom razvoja oocita.
Konačno, koristili su veliki broj prenosa mutacija mtDNK u pedigreima da bi pouzdano procenili da pojedinci nasleđuju, u proseku, samo oko 3 jedinice mtDNK od svojih majki – manje nego što je navedeno u prethodnim studijama.
„Zanimljivo je da stotine hiljada mtDNK koju nose oociti potiču od samo tri molekula mtDNK koje je prvobitno nosila majka“, primetio je Agnar Helgason, odgovarajući autor rada.
„Ovo drastično usko grlo određuje brzu brzinu kojom nove mutacije u zametnoj liniji mtDNK mogu postati izgubljene ili fiksirane tokom samo nekoliko generacija u pedigreu, i mora biti delom zbog procesa selekcije tokom razvoja oocita, gde molekuli mtDNK sa štetnim mutacijama se uklanjaju iz zametne linije.“
„Ova studija nas vodi nekoliko koraka bliže razumevanju osnova izuzetnih varijacija u stopama mutacija u nukleotidima genoma mtDNK, čak i između različitih alela na istoj poziciji“, rekao je Kari Stefanson, izvršni direktor deCODE-a i odgovarajući autor knjige papir.
„Nažalost, hipermutabilnost nekih patogenih mutacija je ono što ih je učinilo toliko rasprostranjenim i samim tim lakšim za otkrivanje. Međutim, naši nalazi sugerišu da mnoge ređe patogene mutacije mtDNK koje su odgovorne za opterećenje bolesti u ljudskoj populaciji tek treba da se otkriju.“
Mali, ali važan deo ljudskog genoma nalazi se u mitohondrijama, ćelijskim organelama koje obezbeđuju energiju koja pokreće mnoge esencijalne hemijske reakcije u ćelijama. Mitohondrijalna DNK (mtDNK) se prenosi samo od majki, preko oocita (jajne ćelije) iz koje se dobija svaki pojedinac.
Svaki pojedinac počinje sa stotinama hiljada kopija mtDNK, izvedenih iz malog podskupa originalnih mtDNK molekula koje nosi majka – kroz mehanizam filtriranja poznat kao „usko grlo zametne linije“ kada se stvaraju oociti.
Kada značajan deo kopija mtDNK koje se prenose sa majke na dete nosi štetnu mutaciju, rezultat je tipično određena kombinacija ozbiljnih bolesti, uključujući moždani udar, dijabetes tipa 2, miopatije, slepilo i gluvoću. Otprilike jedna od 5.000 osoba je pogođena bolestima zbog poznatih štetnih mutacija mtDNK.
Međutim, postoji mnogo više mutacija čiji štetan uticaj tek treba da se utvrdi, što dovodi do očekivanja još većeg opterećenja bolesti usled mutacija mtDNK.
Prethodne filogenetske studije su pokazale da je stopa mutacije mtDNK germinativne linije oko 20 puta veća od one kod autozomnih hromozoma. Međutim, pošto takve studije potcenjuju stopu mutacije mtDNK, posebno za štetne varijante, bila je potrebna velika studija mutacija mtDNK u genealogijama da bi se steklo sveobuhvatnije razumevanje njihove stope i prirode i uticaja na ljudsko zdravlje.
Studija deCODE koristila je podatke o sekvencama od 64.806 Islanđana, raspoređenih u opsežan skup od 2.548 matrilinealnih genealogija (matriline), koji obuhvataju 116.663 prenosa mtDNK majka-dete, da bi se otkrilo 8.199 mutacija. Najveći matrilin sadržao je 2.056 prenosa, povezujući 1.051 sekvencioniranu individuu koja se vodi unazad do pretka rođenog oko 1520.
Procene stope mutacije su 2,87×10 -6 i 2,38×10 -5 mutacija po poziciji po generaciji za kodirajuće i kontrolne regione mtDNK, respektivno, oko pet puta veće od prethodnih filogenetskih procena.
Ključna novina koja proizlazi iz tako opsežnog skupa mutacija mtDNK identifikovanih u matrilinama je mogućnost razlikovanja između dve vrste selekcije od štetnih mutacija.
Prvo, upoređujući ih sa mutacijama utvrđenim iz filogenije, mogli su da procene snagu selekcije koja uklanja štetne, ali održive varijante iz populacija tokom mnogih generacija.
Uočeni su dokazi hipermutabilnosti za neke dobro poznate štetne mutacije mtDNK, uključujući A>G mutaciju na poziciji 3243, koja se dogodila 15 puta u matrilinama, ali obično nestaje nakon nekoliko generacija, zbog ozbiljnog uticaja na zdravlje nosilaca.
Drugo, postojali su jaki dokazi za ekstenzivnu negativnu selekciju koja se javlja pre nego što su pojedinci začeti ili rođeni, čime se utiče na vrste mutacija koje se mogu otkriti kod živorođenih ljudi.
Najverovatniji mehanizam je selekcija zametne linije, pri čemu se molekuli mitohondrijske DNK koji loše funkcionišu odbacuju tokom razvoja oocita. Ovo bi smanjilo veličinu uskog grla zametne linije, koje određuje broj mtDNK molekula koji se prenose sa majke na potomstvo tokom razvoja oocita.
Zaista, koristeći veliki broj prenosa mutacija mtDNK u islandskim matrilinama, deCODE tim je bio u stanju da pouzdano proceni da pojedinci nasleđuju, u proseku, samo oko 3 jedinice mtDNK od svojih majki.
