Istraživači Imperial College London razvili su novu platformu za sintezu, analizu i testiranje novih jedinjenja koja bi jednog dana mogla da leče rak. Nalazi su objavljeni u časopisu Angevandte Chemie International Edition.
Otkrivanje novih jedinjenja sa farmakološkim svojstvima može biti skupo i dugotrajno. Zbog toga postoji sve veći interes za razvoj tokova rada koji omogućavaju brzu sintezu i paralelno testiranje više jedinjenja.
Imperijalni naučnici, profesor Ramon Vilar i dr Tim Kenč sa Odeljenja za hemiju, razvili su tok rada koji se fokusira na jedinjenja na bazi metala koja postaju veoma toksična za ćelije raka nakon izlaganja svetlosti.
Korišćenje ove toksičnosti aktivirane svetlošću za ubijanje ćelija raka poznato je kao fotodinamička terapija (PDT).
Prvo, istraživači su sintetizovali veliku kolekciju jedinjenja na bazi iridijuma. Pričvršćivanje različitih molekularnih fragmenata na centralno jezgro iridijuma omogućilo je istraživačima da manipulišu strukturom i svojstvima različitih jedinjenja.
Tim je zatim proučavao performanse ovih metalnih kompleksa koristeći seriju poluautomatskih testova, gledajući koliko dobro mogu da oštete ćelije raka i koje delove ćelije ciljaju.
Dr Kenč je rekao: „Cilj ove platforme je da uzme jednostavne građevne blokove i brzo generiše raznolik skup jedinjenja sa različitim svojstvima. Kombinovanjem ovog pristupa sa automatizacijom povećavate efikasnost i brzinu otkrivanja potencijalnih novih dijagnostičkih i terapeutska jedinjenja“.
Jedinjenja na bazi metala su poznata po svom širokom spektru svojstava koja mogu biti korisna u razvoju lekova.
Profesor Vilar je rekao: „Posebno smo pogledali komplekse iridijuma zbog njihovih jedinstvenih svojstava koja ih čine pogodnim za fotodinamičku terapiju.“
„Da bi agens bio efikasan za fotodinamičku terapiju, trebalo bi da bude potpuno netoksičan u mraku, ali i veoma toksičan kada se aktivira svetlošću“, rekao je dr Kenč. „Za razliku od tradicionalnih lekova za hemoterapiju, ovaj pristup nam potencijalno omogućava da imamo visok stepen kontrole nad tačno gde oštetimo ćelije, nadamo se da ćemo smanjiti neželjene efekte.“
Međutim, proces sinteze novih fototoksičnih jedinjenja sa idealnim skupom svojstava za agense protiv raka može biti težak proces.
„Može biti veoma teško predvideti i uravnotežiti različite karakteristike novih jedinjenja, kao što su njihova hemijska stabilnost, kako reaguju na svetlost i njihovo ćelijsko uzimanje“, rekao je profesor Vilar, pokazujući kako se njihova platforma nosi sa ovim izazovima.
Novi pristup koristi ‘kombinatornu sintezu’ gde su različiti jednostavni molekuli pričvršćeni za centar iridijuma.
Platforma omogućava istraživačima da sastave fragmente na metalno jezgro u 3D prostoru, skoro kao pričvršćivanje blokova Lego-a.
Ova jedinjenja se mogu generisati bez ikakvih sporednih proizvoda, što znači da se onda mogu testirati korišćenjem automatizovanih hemijskih i bioloških testova bez potrebe za vremenski skupim prečišćavanjem.
Koristeći svoju platformu, autori su napravili i testirali biblioteku od 72 kompleksa u isto vreme, istražujući faktore uključujući koliko dobro svaki kompleks može da generiše reaktivne vrste kiseonika, podnošljivost svakog kompleksa u mraku i njegovu efikasnost kada ubija ćelije raka izložene svetlosti.
Zatim su koristili informacije da dizajniraju biblioteku druge generacije od 18 jedinjenja koja su pokazala još bolja svojstva protiv raka. Korišćenjem robota za rukovanje tečnostima da pomognu u sintezi i testiranju, uspeli su da skrate ceo ovaj ciklus sinteze i testiranja na tri dana. Za poređenje, konvencionalne metode sinteze i testiranja mogu potrajati nekoliko nedelja za biblioteke ove veličine.
Da bi razumeli zašto su neki kompleksi bili bolji od drugih, istraživači su sarađivali sa timom na Tehnološkom institutu u Masačusetsu, na čelu sa profesorkom Heder Kulik, koja je specijalizovana za računarsku analizu i aplikacije za mašinsko učenje.
Koristeći računarske tehnike, istraživački tim je bio u mogućnosti da analizira ključne elektronske parametre jedinjenja i poveže ih sa eksperimentalnim podacima.
Tim je rekao da će sledeći koraci za njihovu platformu biti proširenje postojeće biblioteke jedinjenja i podataka i integracija modela mašinskog učenja koji mogu da pronađu obrasce između jedinjenja visokih performansi. Modeli tada mogu predložiti sintezu novih biblioteka novih jedinjenja kandidata.
