Međunarodni tim naučnika predvođen Mass Eie and Ear, članom Mass General Brighama, i Bostonske dečje bolnice, otkrio je novu genetsku mutaciju koja može biti osnovni uzrok teških slučajeva glaukoma u detinjstvu, razornog stanja koje se javlja u porodicama, koje može deci oduzeti vid do 3. godine života.
Kroz naprednu tehnologiju sekvenciranja genoma, istraživači su pronašli mutaciju u genu za trombospondin-1 (THBS1) u tri etnički i geografski različite porodice sa istorijom glaukoma u detinjstvu. Istraživači su zatim potvrdili svoje nalaze na modelu miša koji je posedovao genetsku mutaciju i nastavio sa razvojem simptoma glaukoma izazvanog ranije nepoznatim mehanizmom bolesti.
Novi nalazi, objavljeni 1. decembra u Journal of Clinical Investigation, mogli bi dovesti do poboljšanog skrininga za glaukom u detinjstvu i ranijih i ciljanijih tretmana za sprečavanje gubitka vida kod dece sa mutacijom, prema autorima studije.
„Ovo je veoma uzbudljiv nalaz za porodice pogođene glaukomom u detinjstvu“, rekla je dr Džejni L. Vigs, doktor medicine, pomoćnik šefa oftalmoloških kliničkih istraživanja u Mass Eie and Ear i potpredsednik za oftalmološka klinička istraživanja i Pol Ostin Chandler profesor oftalmologije na medicinskoj školi Harvard.
„Sa ovim novim saznanjima, možemo ponuditi genetsko testiranje za identifikaciju dece u porodici koja bi mogla biti izložena riziku od bolesti i ranije započeti nadzor bolesti i konvencionalne tretmane kako bismo sačuvali njihov vid. U budućnosti bismo želeli da razvijemo nove terapije za ciljajte na ovu genetsku mutaciju.“
Glaukom u detinjstvu, ili urođeni, glaukom je retka, ali ozbiljna bolest koja se javlja kod dece već od rođenja do 3 godine. Uprkos svojoj retkosti, glaukom u detinjstvu je odgovoran za 5 procenata slučajeva dečjeg slepila širom sveta.
Glaukom uzrokuje nepovratno oštećenje optičkog nerva oka, često zbog povećanja pritiska unutar oka (intraokularni pritisak ili IOP). Kod odraslih, ovo oštećenje može nastati tokom vremena bez simptoma, zbog čega se bolest često naziva „kradljivcem vida”.
Deca i bebe sa glaukomom u detinjstvu, međutim, mogu se roditi sa teškom bolešću i gubitkom vida ili izgubiti vid kasnije u detinjstvu zbog povišenog IOP-a. Ovo povećanje pritiska ne samo da oštećuje optički nerv, već može uticati i na druge strukture u oku deteta kao što je rožnjača. Deca sa glaukomom u detinjstvu obično zahtevaju operacije već u prva tri do šest meseci života, nakon čega sledi još nekoliko operacija tokom njihovog detinjstva.
Kod glaukoma u detinjstvu, obično postoji jaka nasledna komponenta često sa više članova porodice pogođenih ovim stanjem. Prema Dr. Viggsu, boljim razumevanjem gena koji su uključeni, genetsko testiranje može da pruži mir pogođenim porodicama da saznaju da li njihovo dete može biti u opasnosti od razvoja bolesti.
Otkrivanje genetskih osnova bolesti
Decenijama su se istraživači okrenuli genetici kako bi bolje razumeli uzrok glaukoma. Kada je dr Vigs prvi put započeo ovu liniju istraživanja pre 30 godina, naučnici su mogli da identifikuju samo regione genoma zahvaćene glaukomom.
Zahvaljujući napretku genomske tehnologije, istraživači su stekli mogućnost da pregledaju kompletan genetski sastav pojedinaca sa i bez glaukoma kako bi utvrdili koje specifične genetske mutacije igraju ulogu u bolesti. Istraživanje koje je vodio dr Vigs 2021. koristilo je skup podataka od više od 34.000 odraslih osoba sa glaukomom da identifikuje 127 gena povezanih sa ovim stanjem.
Da bi bolje proučili genetske mutacije kod glaukoma u detinjstvu, dr. Viggs i njen tim Mass Eie and Ear prvo su pogledali sekvence egzoma iz američke porodice evropsko-kavkaskog porekla koja je bila deo ranijeg istraživačkog projekta i pronašli upečatljivu i novu varijantu u trombospondinu-1, dobro poznatom proteinu u telu uključenom u brojne važne biološke procese, kao što je formiranje novih sudova (angiogeneza) i tkiva.
Ovaj mutirani gen nije pronađen kod ljudi bez glaukoma u detinjstvu, niti u velikim populacijskim genetskim bazama podataka. Amino kiselina izmenjena mutacijom je evolutivno očuvana, što ukazuje na važnu ulogu u funkciji proteina. Ovo otkriće navelo je dr Vigsa da se poveže sa kolegama na Univerzitetu Flinders u Australiji da vidi da li imaju porodice glaukoma u detinjstvu sa mutacijama trombospondina.
Iznenađujuće su pronašli dve porodice sa izmenom iste aminokiseline: jednu mešovitog evropskog i indijskog porekla i jednu sudansku porodicu poreklom iz Afrike.
„Ono što je bilo zapanjujuće u vezi sa ovim otkrićem je da su sve ove porodice posedovale ovu genetsku varijantu i nije bilo moguće da budu u srodstvu jer su bile iz tako raznolikog porekla“, rekao je dr Vigs. „To je značilo da postoji nešto zaista važno u vezi sa ovom mutacijom.“
Da bi dalje testirali ovu hipotezu, istraživači su sarađivali sa Robertom J. D’Amatoom, MD, Ph.D., Katedrom za hirurgiju Juda Folkmana u programu vaskularne biologije u Dečjoj bolnici u Bostonu i profesorom oftalmologije na Harvardskoj medicinskoj školi. Tim dr D’Amato je razvio model miša sa mutacijom THBS1 i otkrio da je miš takođe imao karakteristike glaukoma.
„Thrombospondin-1 je dobro poznat kao snažan inhibitor rasta krvnih sudova, ili angiogeneze“, rekao je dr D’Amato, koji je proučavao angiogenezu više od tri decenije. „Prvo sam pretpostavio da mutacije THBS1 remete formiranje krvnih sudova u oku, ali naši životinjski modeli su pokazali normalnu angiogenezu. Shvatili smo da mora postojati još jedan mehanizam.“
Konkretno, D’Amatoova laboratorija je pokazala da je mutacija izazvala akumulaciju abnormalnih trombospondinskih proteina u strukturama intraokularne drenaže oka uključenih u regulaciju IOP, što je zauzvrat dovelo do povećanja pritiska koji je oštetio optički nerv i doveo do gubitka ganglijskih ćelija mrežnjače, što dovodi do gubitka vida.
Ovo je bio prvi put da su istraživači identifikovali ovakav mehanizam bolesti za izazivanje glaukoma u detinjstvu.
„Ovaj rad naglašava moć međunarodne saradnje“, rekao je koautor studije Oven M. Siggs MD, DPhil, vanredni profesor na Univerzitetu Flinders i Institutu za medicinska istraživanja Garvan u Australiji. „Postoji tako neverovatna genetska raznolikost širom sveta, a upoređivanje ovih informacija postaje sve kritičnije za ovakva otkrića.“
Personalizovanje brige za porodice sa budućim studiranjem
Prema istraživačima, nova studija ima značajne kliničke implikacije. Iako ostaje još posla pre nego što se može ponuditi sveobuhvatno genetsko testiranje, svaki pronađeni gen predstavlja još jednu priliku da se kroz skrining identifikuju uzročne mutacije u ovim porodicama, prema autorima.
Terapijski, poznavanje ove genske mutacije može dovesti do ranijih tretmana konvencionalnim terapijama. Na primer, ako se beba rodi sa ovom mutacijom, njihov specijalista za negu očiju može bolje da obavesti roditelje o rizicima i razvije odgovarajući plan praćenja bolesti i lečenja.
Identifikovanje ovog novog mehanizma i gena u korenu glaukoma u detinjstvu takođe može dovesti do novih terapija koje bi ciljale na akumulaciju abnormalnih proteina. Istraživači takođe imaju za cilj da utvrde da li su druge mutacije THBS1 uključene u bolest koja se javlja kod odraslih, kao što je primarni glaukom otvorenog ugla, ili blaži oblici bolesti ako mutacija nije toliko izražena.
Istraživači će takođe nastaviti da traže nove gene povezane sa glaukomom u detinjstvu u nadi da će jednog dana razviti veoma sveobuhvatan skrining.
„Dr Vigs je međunarodni stručnjak za genetiku glaukoma i neumorno je radio na otkrivanju genetskog doprinosa ovim zaslepljujućim bolestima. Ovi nalazi pružaju važan uvid u uzroke glaukoma u detinjstvu i nude mogućnost ciljane terapije“, rekla je Džoan V. Miler. , MD, katedra za oftalmologiju u Mass Eie and Ear i Opštoj bolnici u Masačusetsu, glavni oftalmolog u Brigham and Vomen’s Hospital i Katedra za oftalmologiju i profesor oftalmologije David Glendenning Cogan na medicinskoj školi Harvard.
„Saradnja je moćna demonstracija snage translacionog istraživanja od kreveta do klupe do kreveta, u otkrivanju patogeneze bolesti i razvoju terapija za pacijente.“
