Poremećaj upotrebe supstanci (SUD) je izuzetno težak poremećaj za prevazilaženje i mnogi pojedinci sa SUD se vraćaju redovnoj upotrebi nakon ponovljenih pokušaja da prestanu.
Povratak na redovnu upotrebu droga može biti uzrokovan fizičkom zavisnošću tela od droge, kao i iskustvima povezanim sa prethodnom upotrebom droga. Kako se tačno ove asocijacije na droge formiraju u mozgu i kako one pokreću povratak na upotrebu droga ostaju nejasne.
„Pojedinci stvaraju dugotrajne asocijacije između euforičnog iskustva droge i ljudi, mesta i stvari povezanih sa upotrebom droge“, rekao je dr Kristofer Kauan. profesor na Odeljenju za neuronauku na Medicinskom univerzitetu Južne Karoline (MUSC) i član Naučnog saveta Fondacije za istraživanje mozga i ponašanja.
Kauan i njegov tim izveštavaju u Proceedings of the National Academi of Sciences da enzim poznat kao histon deacetilaza 5, ili HDAC5, igra značajnu ulogu u ograničavanju sećanja povezanih sa heroinom i ponašanja u potrazi za drogom nakon perioda apstinencije kod pacova.
Studija otkriva da je HDAC5 cilj od interesa za lečenje ranjivosti na povratak na upotrebu droga u poremećaju upotrebe opioida.
HDAC5 je „epigenetski“ enzim, što znači da može uticati na ekspresiju mnogih različitih gena. HDAC5 je aktivan u mozgu i ranije je bio povezan sa nastavljenom upotrebom kokaina nakon perioda apstinencije.
„U prethodnoj studiji, pokazali smo da HDAC5 reguliše kokain i da smanjuje uticaj okidača upotrebe supstanci nakon upotrebe kokaina“, rekao je Kauen. „U novoj studiji, želeli smo da saznamo zašto je HDAC5 imao ove efekte i da li su oni specifični za kokain ili se možda mogu generalizovati na druge klase droga koje izazivaju zavisnost, kao što su opioidi.“
Kauen je ispitivao ponašanje u potrazi za drogom modelirajući povratak na upotrebu opioida kod pacova nakon perioda apstinencije od samo-davanja heroina, najčešće korišćenog opioidnog leka.
Prvo, pacovima je data mogućnost da sami daju heroin pritiskom na polugu. Istovremeno, prezentovani su im vizuelni i audio signali koje su povezivali sa upotrebom heroina.
Zatim, nakon 2-3 nedelje svakodnevne upotrebe heroina, pacovi su prošli nedelju dana apstinencije pre nego što su vraćeni u okruženje gde su ranije koristili heroin. Ovo „mesto“ povezano sa drogom izazvalo je pritisak na polugu, odnosno traženje heroina, ali u ovom slučaju heroin nije isporučen.
Kasnije je kod pacova stimulisano ponašanje u potrazi za drogom izlaganjem vizuelnim i audio signalima koji su ranije bili povezani sa njihovom upotrebom heroina.
Konačno, pacovima je data mala doza heroina da ih podseti na osećaj droge, i opet, ovo je stimulisalo energično traženje heroina.
„Gledeći koliko puta pacovi pritisnu polugu dok ne dobiju lek, možemo da izmerimo snagu konteksta upotrebe droge, memorijske znakove povezane sa drogom ili ponovno izlaganje fiziološkim efektima leka kako bismo podstakli povratak na upotrebu heroina. “, objasnio je Kauen.
Da bi videli kako HDAC5 kontroliše ponašanje u potrazi za drogom nakon perioda apstinencije, Covanova laboratorija je koristila molekularni trik da poveća ili smanji nivoe HDAC5 u jezgru, ili mestu koje sadrži DNK, njihovih ciljanih moždanih ćelija.
Pacovi sa nižim HDAC5 pokazali su pojačano traženje heroina kada su bili izloženi okidačima, dok su pacovi sa višim HDAC5 pokazali smanjeno ponašanje u potrazi za heroinom. Ovaj nalaz je pokazao da epigenetski enzim HDAC5 igra ključnu ulogu u modulaciji moći sećanja povezanih sa lekovima i sprečavanju povratka na upotrebu droga.
„Otkrili smo da HDAC5 ograničava znakove povezane sa heroinom i suprotstavlja se snažnoj prirodi ovih znakova droge da izazovu ponašanje u potrazi za drogom“, rekao je Kauan. „Ovo sugeriše da u mozgu HDAC5 funkcioniše da utiče na formiranje i snagu ovih sećanja na lekove koji mogu da podstiču povratak na upotrebu droga.“
Da bi se osiguralo da su njihovi nalazi specifični za ponašanje u potrazi za drogom, a ne samo za opšte traženje nagrade, Kauanova laboratorija je ponovila isti eksperiment, ali je koristila saharozu umesto heroina. Saharoza je jednostavan šećer koji pacovi uživaju u konzumiranju i služi kao prirodna nagrada.
„Nije bilo apsolutno nikakvog efekta HDAC5 na ponašanje u potrazi za saharozom“, rekao je Covan. „Dakle, čini se da droge koje izazivaju zavisnost, poput kokaina i heroina, angažuju HDAC5 na način koji je odvojen od našeg prirodnog procesa učenja i pamćenja.“
Nakon posmatranja efekata HDAC5 na ponašanje u potrazi za drogom, Covanova laboratorija je istražila koje gene HDAC5 zapravo kontroliše.
„Pronašli smo stotine gena pogođenih HDAC5“, rekao je Kauan. „Ali veliki broj gena je povezan sa jonskim kanalima koji utiču na ekscitabilnost neuronskih ćelija u mozgu.“
Pacovi sa višim nivoima HDAC5 imali su mnogo manje ekscitabilnih neurona od onih sa niskim HDAC5, što pokazuje da enzim ima supresivni efekat.
„Suzbijanje paljenja iz HDAC5 je verovatno ključni mehanizam koji kontroliše formiranje i snagu sećanja povezanih sa lekovima“, rekao je Kauan.
Sa boljim razumevanjem na molekularnom nivou zavisnosti od droga i povratkom na upotrebu droga, naučnici i lekari mogu razviti ciljane terapije za lečenje SUD. Buduće studije u Covanovoj laboratoriji imaju za cilj da iskoriste HDAC5 kako bi put ka oporavku bio manje izazovan.
„Otkrili smo mehanizam u mozgu koji kontroliše formiranje i održavanje zaista moćnih i trajnih asocijacija na drogu“, rekao je Kauen. „Želimo da ove nalaze prevedemo na kliniku i pomognemo pojedincima sa poremećajem upotrebe supstanci tako što ćemo smanjiti ranjivost da se vrate redovnoj upotrebi droga.“
