Istraživanje o efektima prenatalnog izlaganja virusu Zika donelo je neočekivanu dividendu: potencijalno obećavajući način da se aktiviraju prirodne ćelije ubice (NK) u borbi protiv raka.
NK ćelije su imune ćelije prve reakcije. Kada se aktivira dovoljno njihovih aktivirajućih receptora, oni se mobilišu da ubiju zaražene, pod stresom ili ćelije raka u ranoj fazi, pre nego što se aktiviraju odgovori T-ćelija. NK ćelije terapeutski.
Ali nova studija objavljena 5. aprila u časopisu Nature mogla bi da otvori.
„Bilo je mnogo napora da se aktiviraju NK ćelije ili da se one konstruišu za imunoterapiju raka“, kaže Džudi Liberman, MD, Ph.D., u Programu za ćelijsku i molekularnu medicinu (PCMM), koja je zajedno vodila studiju sa Caroline Junkueira, Ph.D., u svojoj laboratoriji. „Otkrili smo šta aktivira verovatno najvažniji receptor na NK ćelijama – nešto što su istraživači pokušavali da urade decenijama.“
Liebermanova laboratorija je dobila veliki nagoveštaj dok je istraživala naizgled nepovezanu temu: imunološku odbranu u trudnoći.
2020. godine pokazali su kako su NK ćelije na majčinoj strani placente u stanju da se bore protiv nekih infekcija bez povrede fetalnog tkiva, čime se izbegava pobačaj.
Zatim, 2021. godine, pokazali su da je prenatalna infekcija Zika virusom, koja može izazvati teške urođene mane, izuzetak: NK ćelije majke u placenti su ubile fetalne ćelije inficirane Zika.
Zika infekcija ćelija placente, otkrili su, izaziva stres u endoplazmatskom retikulumu (ER), delu ćelije gde se sintetišu proteini. Virus se reprodukuje u ER, nadmašujući sposobnost ER-a da pravilno savija novonastale proteine. Ovaj ER stres aktivira NK ćelije da ubiju zaražene ćelije — posebno aktiviranjem receptora zvanog NKp46.
NKp46 je jedan od najvažnijih aktivirajućih receptora na NK ćelijama. Bio je prvi koji se pojavio u evoluciji i nalazi se na svim NK ćelijama svih vrsta. Prethodne studije su pokazale da kada se izbaci u laboratoriji, delovanje NK ćelija protiv infekcija i raka i imunološka zaštita dramatično opada.
Ali šta pokreće NKp46 da aktivira ubijanje? Iako su okidači poznati za određene infekcije, uključujući virus gripa, specifični molekularni okidač u drugim zaraženim ćelijama i ćelijama raka je bio misterija.
U novoj studiji, Sumit Sen Santara, dr., i Dian-Jang Lee, dr., u Liebermanovoj laboratoriji pronašli su odgovor. Oni su izvršili analizu kako bi pronašli proteine koji se vezuju za NKp46, a protein koji se zove kalretikulin bio je dominantni protein koji se pojavio.
Kalretikulin je molekul „pratioca“ u ER-u koji obezbeđuje da se proteini pravilno savijaju. Tokom ER stresa on ide na površinu ćelije – očigledno kao signal nevolje. NKp46 ga zatim prepoznaje, omogućavajući NK ćelijama da ubiju oštećenu ćeliju.
Ono što je najvažnije, kada su Santara, Lee i kolege potisnuli kalretikulin, genetski ga izbacili ili blokirali antitelima, ubijanje NK ćelija bilo je inhibirano u modelima tumora miša. Isto je važilo i za modele ćelija koje stare, ćelije tretirane nekim lekovima protiv raka i ćelije inficirane Zika. Kada je tim konstruisao ćelije da izlože kalretikulin na njihovoj površini, ubijanje NK ćelija se povećalo i rast tumora je u velikoj meri smanjen.
„Najbolji način terapeutske manipulacije kalretikulinom je nejasan, ali ako možemo da ga ciljamo, možemo iskoristiti NK ćelije da kontrolišemo tumor“, kaže Lieberman. Njena laboratorija tek počinje da istražuje načine na koje bi ovo otkriće moglo da se iskoristi za poboljšanje imunoterapije raka.
