Proučavanje čudnih oblika RNK povezanih sa formiranjem agregata u mozgu pacijenata sa ALS moglo bi dovesti do novih puteva za lečenje.
Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) je progresivna bolest motornih neurona, koja uzrokuje degeneraciju nervnih ćelija u kičmenoj moždini i mozgu. Neurodegenerativne bolesti, uključujući ALS, demenciju i Alchajmerovu bolest, vodeći su uzrok smrti u Velikoj Britaniji, a ne postoje poznati lekovi.
Pored fizičkih simptoma, jedno od molekularnih obeležja ovih bolesti je formiranje čvrstih agregata u mozgu obolelih, za koje se smatra da su uglavnom pokretani određenim proteinima. Nekoliko lekova je dizajnirano da razbije ove proteinske agregate, ali nijedan do sada nije postigao značajna poboljšanja simptoma.
Sada, tim predvođen dr Markom Di Antoniom na Imperijal koledžu u Londonu, u saradnji sa dr Lorencom Di Mikeleom (Univerzitet u Kembridžu) i profesorom Rikijem Patanijem (Institut Francis Crick i Institut za neurologiju UCL Kueen Skuare), pogledao je alternativni mehanizam koji bi mogao da dovede do formiranja agregata u ALS-u i otkrio je da neobični oblici RNK mogu igrati ključnu ulogu u njihovom stvaranju.
Nalazi bi mogli dovesti do novih lekova koji ciljaju na ove RNK strukture i ukazuju na potencijal traženja sličnih faktora u srodnim neurodegenerativnim bolestima. Istraživanje je objavljeno u časopisu Nature Communications.
Prva autorka Federika Raguseo, koja je preduzela istraživanje za svoj doktorat. u Odeljenju za hemiju u Imperijalu, rekao je: „Više od 20 godina posmatrali smo agregacije proteina kao uzrok neurodegenerativnih bolesti, ali loš učinak mnogih lekova kandidata sugeriše da nam možda nešto nedostaje: da agregati mogu biti simptom , a ne uzrok.
„Posmatrajući uzroke agregata može nas dovesti do uzroka samih simptoma, što bi nam moglo pomoći da pronađemo nove načine da se uhvatimo u koštac sa ovim iscrpljujućim bolestima.“
Imperijalni istraživači su nedavno otkrili ljudski protein koji može da podstakne formiranje posebne strukture DNK nazvane multimolekularni G-kvadrupleks (mG4), koji je napravljen od četiri odvojena lanca DNK umesto uobičajena dva. Ove strukture mogu povezati udaljene delove DNK lanaca, za koje se smatra da pomažu u kondenzaciji DNK u jezgru naših ćelija.
Tim je sada posmatrao kondenzaciju RNK, a ne DNK u genu C9orf72, koji je mutiran i jako proširen u nekim slučajevima ALS. Gen sadrži „ponavljajuću ekspanziju“ — deo koji se ponavlja u DNK koji se pretvara u RNK kada se DNK pročita.
Proučavajući ponašanje C9orf72 RNK, tim je otkrio da ekspanzije RNK povezane sa ALS-om mogu generisati mG4s, formirajući mrežu koja dovodi do čvrstih agregata. Ove mG4 strukture mogu da se agregiraju u odsustvu proteina, potencijalno obezbeđujući bazu za proteine da se agregiraju.
Da bi ovo testirao, tim je pokazao kako je veća verovatnoća da će se proteini agregirati u prisustvu mG4 mreža, i da zaustavljanje formiranja mG4 sprečava kondenzaciju RNK i agregaciju proteina.
Ovi testovi su obavljeni sa molekulima u laboratoriji, pa da bi proverili da li je to verovatno i kod ljudi, tim je zatim tražio agregaciju mG4 u motornim neuronima kičme kod pacijenata sa ALS. Kao što se i očekivalo, testovi su pokazali akumulacije G4 unutar agregata u motornim neuronima kičmenog stuba dobijenim od pacijenata, tipu ćelije koji je uglavnom zahvaćen bolešću.
Tim zatim želi da istraži povezanost između mG4 i proteinskih agregata u složenijim situacijama u stvarnom svetu, da vidi da li ćelijsko okruženje ima bilo kakav efekat i da li postoje održivi putevi za blokiranje agregacije mG4 u ovim situacijama.
Vodeći istraživač dr Marko Di Antonio, sa Odeljenja za hemiju u Imperijalu, rekao je: „Ono što smo pronašli nije konačan odgovor na zagonetku, ali smo pokazali da ove neobične RNK strukture verovatno doprinose formiranju agregata u ALS. Ovo nudi alternativni put za formiranje agregata, koji treba tražiti i kod drugih neurodegenerativnih bolesti.
„Nove terapije su očajnički potrebne za ove bolesti, a lekovi zasnovani na ometanju akumulacije mG4 i drugih neobičnih RNK struktura mogli bi da igraju ključnu ulogu u budućnosti.“
