Danas u Sjedinjenim Državama oko dva od svakih 1.000 ljudi živi sa zatajenjem bubrega. Na svaku belu osobu koja razvije bolest, to čine tri crna. Otkazivanje bubrega, takođe poznato kao završna bubrežna insuficijencija ili završna faza bubrežne bolesti, je nepovratan gubitak funkcije bubrega. Redovna dijaliza ili transplantacija bubrega su jedine terapije koje su trenutno dostupne.
Sada se pokazalo da istraživački molekul poboljšava funkciju bubrega kod ljudi sa jednim oblikom hronične bolesti bubrega u malom kliničkom ispitivanju faze 2. Molekul cilja dve varijante gena koje povećavaju rizik od razvoja bolesti bubrega kod ljudi koji ih nose. Ove dve varijante gena — koje nosi 12% Amerikanaca nedavnog afričkog porekla — identifikovali su Martin Pollak iz BIDMC-a, MD, i David Freidman, MD, 2010. godine, koji su takođe savetnici u nedavnom kliničkom ispitivanju. Njihovi nalazi su objavljeni u časopisu Nev England Journal of Medicine.
Pitali smo dr Polaka, koji je šef Odeljenja za nefrologiju u BIDMC-u, o putu od istraživačkog pitanja do potencijalnog izlečenja.
Postojalo je uporno pitanje zašto je teška bolest bubrega toliko češća kod crnaca nego u drugim grupama. Bilo je nekih dokaza koji sugerišu da postoji jaka genetska komponenta, uključujući način na koji se bolest grupiše u porodicama. Zatim, dva rada objavljena 2008. sugerišu da se veliki broj rizika može pripisati nečemu u genetskom regionu na hromozomu 22. Nismo bili direktno uključeni u taj posao, ali nas je to veoma zainteresovalo da pokušamo da definišemo specifične genetske pokretače za ovu bolest.
Očigledno je da genetika i društvene determinante igraju važnu ulogu – ovo uopšte nisu suprotstavljeni stavovi. Oko 12% ljudi koji se identifikuju kao Crni imaju ovaj genotip APOL1 i sigurno ne dobijaju svi bubrežne funkcije. U međuvremenu, nemaju svi koji su crni i imaju zatajenje bubrega ovaj genotip. Dakle, znamo da su društvene determinante zdravlja – manji pristup visokokvalitetnoj zdravstvenoj zaštiti, doprinosi životne sredine, ekonomska stabilnost itd. – takođe faktor ovde. Genotip zaista povećava rizik u velikoj meri, a rizik se onda uvećava tim društvenim determinantama zdravlja.
Veoma pametan post doc, Giulio Genovese, primetio je ove statističke obrasce koji sugerišu da prirodna selekcija deluje drugačije na ove varijante (ili alele) koji nose rizik nego na nerizične alele na ovom lokusu. Aleli rizika su vrlo brzo dovedeni do relativno visoke frekvencije u populaciji. To je verovatno bilo zbog prirodne selekcije; to jest, ti aleli su davali prednost u preživljavanju, pa su na njih delovali evolutivni pritisci.
Mnogi od tih detalja još uvek nisu jasni – još uvek sprovodimo eksperimente da bismo odgovorili na ta pitanja. Svi smo zaštićeni od afričkog parazita tripanosoma, zvanog T. brucei. Ne izaziva ljudske bolesti jer imamo tu zaštitu od njega. Parazit ulazi u krvotok kroz ujed muve cece. Čini se kao da (genski proizvod) APOL1 cirkuliše u krvi i da ga ovi paraziti preuzimaju. APOL1 se ubacuje u ćelijsku membranu parazita i dovodi do njegove smrti, da lizira, stvarajući pore ili kanal u ćelijskoj membrani koji nije kompatibilan sa parazitom koji živi.
Ali, postoje podvrste parazita tripanozoma koje izazivaju zaista ozbiljne ljudske bolesti. Prisustvo ovih varijanti gena proširuje zaštitu koju pruža APOL1. Još uvek nismo sigurni kako tačno mehanizam funkcioniše.
U trenutku kada smo shvatili da ove dve varijante izazivaju bolest – to je bila neka neobična prekretnica na putu. Ali sveukupno, rad je uglavnom bio inkrementalni napredak u razumevanju kako ove varijante zapravo izazivaju ljudske bolesti.
Ovo je bio proces veoma saradnje od samog početka. Radili smo sa timovima širom BIDMC-a, Nacionalnog instituta za zdravlje, Vertek-a i šire. Pomogli su nam napori projekta ljudskog genoma, projekta hiljadu genoma, tehnologije sekvenciranja i genotipizacije. Iako bi to bilo moguće shvatiti 10 godina ranije, definitivno bi bilo teže. Da mi to nismo shvatili, neko drugi bi. Bilo je tu da se to shvati.
Prija! Ova objavljena studija je još uvek rana – ne znamo da li će rezultati biti replicirani u većim studijama. Međutim, ovaj rad pokazuje da razumevanje genetike može dovesti do boljeg lečenja. To pokazuje da bi ovo trebalo da bude oblik bolesti bubrega koji možemo lečiti personalizovanim lekovima. Prilično sam optimista.
Bićemo savetnici faza 3 naknadnih eksperimenata i nastavićemo da sarađujemo sa istraživanjem. Moj kolega dr Freidman i ja smo fokusirani na pokušaj da razumemo mehanizam ove bolesti – kako ove varijante zapravo oštećuju bubreg. Razvili smo model miša koji replicira bolest i takođe radimo studije na ćelijskom i biohemijskom nivou.
To je lep primer korišćenja genetike za pomoć pri razvoju terapija. Uzbuđen sam što nas osnovna istraživanja ljudske genetike mogu dovesti do onoga što bi moglo biti način da napravimo veliki trag u količini bolesti bubrega koju vidimo u svetu. Ovi genotipovi su zaista veliki doprinos bolesti bubrega širom sveta. Optimista sam da se krećemo ka tome da budemo u mogućnosti da mnogo efikasnije sprečimo i lečimo bolest bubrega.
