Urođeni imuni sistem je odgovoran za zaštitu ljudskog tela od pretnji koje mogu izazvati bolest ili infekciju. Sistem se oslanja na urođene imunološke senzore za otkrivanje i prenos signala o ovim pretnjama. Jedna od ključnih urođenih imunoloških strategija za odgovor na pretnje je ćelijska smrt. Novo istraživanje iz Dečje istraživačke bolnice St. Jude otkrilo je da NLRC5 igra do tada nepoznatu ulogu senzora urođenog imuniteta, izazivajući ćelijsku smrt. Nalazi, objavljeni u Cell, pokazuju kako NLRC5 pokreće PANoptozu, istaknutu vrstu inflamatorne ćelijske smrti. Ovo shvatanje ima implikacije za razvoj terapeutika koji ciljaju na NLRC5 za lečenje infekcija, inflamatornih bolesti i starenja.
U zavisnosti od pretnje, urođeni imuni senzori mogu da sastave komplekse kao što su inflamazomi ili PANoptozomi. Inflamazom se može smatrati hitnim sistemom emitovanja koji se brzo aktivira, dok je PANoptozom više kao jedinica za hitne reakcije koja generalno integriše više signala i komponenti da odgovori na pretnju. Kako funkcionišu urođeni imuni senzori – šta ih pokreće da deluju – bila je misterija, koju su istraživači otklanjali decenijama.
Receptori slični domenu oligomerizacije koji vezuju nukleotide (NLR) su velika porodica važnih molekula uključenih u inflamatornu signalizaciju. Generalno se smatra da funkcionišu kao urođeni imunološki senzori koji otkrivaju pretnje. Međutim, specifične uloge nekoliko NLR-a u sensingu još nisu shvaćene. Naučnici u St. Judeu su sproveli veliki ekran, testirajući određeni NLR, NLRC5, da vide koje pretnje ga aktiviraju. Kroz svoje napore, otkrili su da iscrpljivanje nikotinamid adenin dinukleotida (NAD), molekula neophodnog u proizvodnji energije, pokreće ćelijsku smrt posredovanu NLRC5 putem PANoptoze.
„Jedno od najvećih pitanja u oblasti imunologije i urođenog imuniteta je šta različiti članovi porodice NLR osećaju i koje su njihove funkcije,“ rekao je autor korespondent Thirumala-Devi Kaneganti, dr., Odeljenje St. Jude potpredsednik imunologije. „NLRC5 je bio zagonetni molekul, ali sada imamo odgovor – on deluje kao urođeni imunološki senzor i regulator ćelijske smrti, izazivajući inflamatornu ćelijsku smrt, PANoptozu, formiranjem kompleksa.“
Naučnici u laboratoriji Kaneganti sproveli su rigorozno ispitivanje kako bi došli do dna koje pretnje pokreću NLRC5. Ovo je uključivalo ispitivanje patogena kao što su bakterije i virusi, kao i molekularne obrasce povezane sa patogenom (PAMP) i molekularne obrasce povezane sa oštećenjem (DAMP) koji se mogu osloboditi ili oponašati infekciju ili uzrok povrede ili bolesti, kao i drugi signali opasnosti kao što su citokini (imunološki signalni molekuli).
Istraživači su takođe posmatrali hem, komponentu hemoglobina odgovornu za prenošenje kiseonika. Infekcije ili bolesti mogu izazvati pucanje crvenih krvnih zrnaca u procesu koji se zove hemoliza. Ovo oslobađa hemoglobin u krvotok. Kada se hemoglobin razloži na svoje komponente, oslobađa slobodni hem, za koji se zna da izaziva značajnu upalu i oštećenje organa. Istraživači su testirali mnogo različitih kombinacija patogena, PAMP-a i DAMP-a da vide da li je NLRC5 potreban za odgovor.
„Među svim kombinacijama koje smo testirali, identifikovali smo da kombinacija hema plus PAMP-a ili citokina specifično indukuje smrt zapaljenskih ćelija zavisnu od NLRC5, PANoptosis“, rekao je koautor Balamurugan Sundaram, dr., Odeljenje za imunologiju St. Jude . „Naši rezultati su po prvi put pokazali da je NLRC5 centralni za odgovore na hemolizu, koja se može javiti tokom infekcija, inflamatornih bolesti i raka.“
Nakon što su identifikovali kombinacije PAMP, DAMP i citokina koje sadrže hem koje pokreću inflamatornu ćelijsku smrt zavisnu od NLRC5, istraživači su dalje istraživali kako je NLRC5 regulisan. Otkrili su da nivoi NAD pokreću ekspresiju NLRC5 proteina. Ako je NAD iscrpljen, to zvuči alarm da postoji pretnja koju bi imuni sistem trebalo da prepozna. Istraživači su otkrili da NLRC5 oseća iscrpljivanje NAD, što izaziva PANoptozu.
„Dodavanjem prekursora NAD, nikotinamida, smanjili smo ekspresiju NLRC5 proteina i PANoptozu“, rekao je koautor Nagakanan Pandian, dr., Odeljenje za imunologiju St. Jude. „Terapeutski, nikotinamid je široko proučavan kao dodatak ishrani, a naši nalazi sugerišu da bi mogao biti od pomoći u lečenju inflamatornih bolesti.
Istraživači su takođe otkrili da je NLRC5 u NLR mreži sa NLRP12, koji dolazi zajedno sa drugim molekulima ćelijske smrti i formira kompleks NLRC5-PANoptozoma koji pokreće inflamatornu ćelijsku smrt. Nalaz se zasniva na prethodnim istraživanjima laboratorije Kanneganti koja pokazuju ulogu NLRP12 u PANoptozi.
NLR su povezani sa bolestima povezanim sa infekcijom, upalom, rakom i starenjem. To ih čini intrigantnim metama za razvoj novih terapija. Rad laboratorije Kanneganti pokazuje da brisanje Nlrc5 može obezbediti zaštitu od inflamatorne ćelijske smrti putem PANoptoze i sprečiti patologiju bolesti u modelima hemolitičke i inflamatorne bolesti, čineći NLRC5 uzbudljivom terapijskom perspektivom.
„Osnovno znanje koje smo stekli o tome kako funkcioniše urođeni imunološki senzor može se prevesti na brojne bolesti i stanja“, rekao je Kaneganti. „Starenje, zarazne bolesti, upalni poremećaji – stvari za koje ne postoje ciljane terapije, ovo bi mogla biti opcija.“
