Trostruko negativni rak dojke je najagresivniji podtip bolesti i poznat je po lošoj prognozi, ali naučnici rade na revolucionarnom metodu pretvaranja ovih tumora otpornih na lečenje u formu koja podleže terapiji.
Novo istraživanje, zasnovano na varljivo jednostavnom konceptu, sproveli su naučnici u Kini koji su se okrenuli metabolizmu trostruko negativnog raka dojke kako bi pronašli jedinjenje za lečenje bolesti.
Medicinski istraživači su dugo teoretizirali da se metaboliti proizvedeni od trostruko negativnih tumora mogu iskoristiti. Sada su istraživači sa Univerziteta Fudan u Šangaju na putu da urade upravo to – koristeći metabolit raka kao ključnu osovinu u njegovom lečenju. Istraživanje je objavljeno u časopisu Science Translational Medicine.
„Sistematski smo analizirali trostruko negativnu metabolomiku raka dojke i identifikovali metabolit, gvanozin difosfat-manozu—GDP-M—koji je ometao popravku homologne rekombinacije“, napisao je dr Jia-Han Ding. Metabolit, primetio je Ding, potencira antitumorski imunitet i otupljuje sposobnost popravke homologne rekombinacije, što znači da GDP-M ometa sposobnost tumora da popravi prekide u svojoj DNK.
Hemijski, GDP-M je nukleotidni šećer koji je supstrat za reakcije glikoziltransferaze u ljudskom metabolizmu. Takođe ga metabolički proizvodi Escherichia coli i može se sintetički reprodukovati u laboratoriji. Otuda, sugestija u novom radu Dinga i saradnika, da se GDP-M može koristiti kao dodatni tretman – dodatak – terapiji raka.
Pristup koji se razvija ne samo da suzbija rast tumora, prema laboratorijskim studijama koje je sproveo tim iz Šangaja, već dodatno pojačava efekte dve odobrene terapije raka. Ovo sugeriše da bi dodavanje metabolita moglo biti integrisano u trenutne režime lečenja pacijenata obolelih od ovog potencijalno smrtonosnog karcinoma, kažu Ding i veliki tim istraživača sa sedištem u Šangaju.
Trostruko negativan rak dojke čini oko 10% do 15% slučajeva raka dojke u Sjedinjenim Državama i potencijalno je smrtonosan oblik bolesti zbog visokog rizika od metastaza. U SAD, ovaj oblik raka dojke neobjašnjivo i nesrazmerno pogađa Afroamerikanke i Hispanoamerikanke, pokazale su studije.
Lekari američkog Nacionalnog instituta za rak kažu da trostruko negativan rak dojke ispunjava strogu kliničku definiciju. Ovi tumori nemaju receptore za estrogen ili progesteron na površini ćelija raka. Žene sa ovim oblikom bolesti takođe ne proizvode protein poznat kao HER2.
Sve u svemu, ove tri razlike – nema estrogenskih ili progesteronskih receptora i odsustvo pozitivnosti HER2 proteina – čine definiciju „trostruko negativna“. Nasuprot tome, postoje efikasni režimi lečenja karcinoma dojke koji poseduju hormonske receptore za estrogen i progesteron. Takođe, efikasna terapija postoji i za rak dojke koji je HER2-pozitivan.
Ali dok trostruko negativni karcinom dojke ne ispunjava uslove za tretmane koji pomažu pacijentima sa drugim oblicima bolesti, lekari su otkrili da nisu svi trostruko negativni karcinomi dojke jednaki.
Da bi otkrili razlike u trostruko negativnim karcinomima dojke, patolozi su razvili način da se ocenjuju ove vrste tumora. Patolozi traže razlike u „nedostatku homologne rekombinacije“, što je slučaj kada tumor ne može da popravi oštećene lomove na svojim DNK lancima. Ova nemogućnost je zabeležena u izveštaju o patologiji nakon studija uzoraka biopsije pacijenata. Na osnovu ovih zapažanja, lekari su u stanju da razlikuju jednu vrstu trostruko negativnog raka dojke od drugog.
Rakovi sa visokim rezultatom nedostatka homologne rekombinacije često dobro reaguju na lekove koji oštećuju DNK, dok tumori sa niskim rezultatom nedostatka obično nemaju dobre opcije lečenja.
Sada, Ding i njegove kolege nude tračak nade dok se bave istraživanjem koje se fokusira na prednosti koje mogu biti rezultat GDP-M, ključnog metabolita koji potiskuje popravku DNK tumora. Koristeći ga kao dodatak u svom istraživanju, Ding i saradnici su teoretizirali da mogu da pretvore tumore sa niskim deficitom u karcinome sa nedostatkom visoke homologne rekombinacije koji se mogu lečiti.
Da bi utvrdili da li su na pravom putu, Ding i kolege su prvo izvršili metaboličku analizu sa uzorcima tumora od 401 pacijenta sa različitim rezultatima homologne rekombinacije. Ove studije su otkrile da je metabolit GDP-M ometao popravku DNK i podigao rezultate deficita, prvenstveno tako što se akumulirao u tumorskim ćelijama i promovisao degradaciju proteina BRCA2 povezanog sa rakom.
„Tristruki negativni karcinomi dojke sa visokim rezultatom nedostatka homologne rekombinacije imaju koristi od agenasa koji oštećuju DNK, uključujući lekove platine i inhibitore poli(ADP-riboze) polimeraze-PARP, dok onima sa niskim rezultatom nedostatka homologne rekombinacije još uvek nedostaju terapijske opcije“, rekao je Ding. . „Pokušali smo da iskoristimo metaboličke promene kako bismo izazvali nedostatak homologne rekombinacije i senzibilizirali agense koji oštećuju DNK kod trostruko negativnih karcinoma dojke sa niskim rezultatom nedostatka homologne rekombinacije.
Nakon proučavanja ćelija raka dojke kod ljudi, Ding i kolege su se okrenuli modelu miša i izložili GDP-M senzibilizovane tumore lekovima koji oštećuju DNK, kao što je cisplatin, koji je pojačao antitumorsko delovanje. Pored toga, GDP-M je potencirao moć antitela imunih kontrolnih tačaka i PARP inhibitora, klase ciljanih agenasa za rak dojke.
„Terapeutski, ilustrovali smo da suplementacija GDP-M senzibiliziranih agenasa koji oštećuju DNK da bi ometala rast tumora i u in vitro—ćelijskim linijama raka i organoidima dobijenim od pacijenta—i in vivo, ksenograftu kod imunodeficijentnih miševa, modela. Štaviše, kombinacija GDP-M sa agensima koji oštećuju DNK aktivirali su antitumorski imunitet zavisan od STING-a u imunokompetentnim singenim modelima miševa“, rekao je Ding.
Nalazi su rezultirali zaključkom da bi GDP-M jednog dana u ne tako dalekoj budućnosti mogao dovesti do terapije za one sa najgorim oblikom trostruko negativnog raka dojke. „Predlažemo da je GDP-M u kombinaciji sa PARP inhibitorima nova strategija za senzibilizaciju tumorskih ćelija na terapiju inhibitorima imune kontrolne tačke“, zaključio je Ding.
