Sa oko 90% lekova koji ne uspevaju da dođu na tržište, potencijal za poboljšanje efikasnosti u industriji razvoja lekova je jasan. Lekovi dizajnirani za borbu protiv raka imaju slične stope neuspeha iz mnogo razloga. Sada su istraživači otkrili jedan razlog zašto određena jedinjenja protiv raka mogu izazvati neočekivane neželjene efekte. Ovo istraživanje bi moglo da pomogne u razumevanju zašto neki lekovi pokazuju više obećanja od drugih, pružajući novi alat koji se može koristiti za identifikaciju tih lekova i kandidata za lek.
Jedan od najvažnijih i najzahtjevnijih ćelijskih procesa je biogeneza ribozoma, formiranje ćelijskih mašina koje proizvode sve proteine. Za ćelije raka, ovaj proces je najvažniji. Nedavna studija objavljena u eLife-u sa Stovers instituta za medicinska istraživanja pregledala je preko 1.000 postojećih lekova protiv raka da bi se procenilo kako utiču na strukturu i funkciju nukleola, sveprisutnog ćelijskog organela gde se stvaraju ribozomi.
„Sve ćelije moraju da prave proteine da bi funkcionisale, tako da moraju da prave ribozome, koji su i sami proteinski kompleksi“, rekla je glavni autor dr Tamara Potapova, specijalista za istraživanje u laboratoriji istraživača dr Dženifer Gerton. „U ćelijama raka, proizvodnja ribozoma mora biti u preopterećenju da bi se kompenzovale visoke stope proliferacije koje zahtevaju još više proteina.“
Nukleolus je poseban deo ćelijskog jezgra u kome se nalazi ribozomalna DNK i gde se u velikoj meri odvija proizvodnja ribozomalne RNK i sastavljanje ribozoma. Nukleoli mogu veoma varirati po izgledu, služeći kao vizuelni indikatori ukupnog zdravlja ovog procesa. Stoga je tim pronašao način da iskoristi ovu varijaciju i pitao je kako lekovi za hemoterapiju utiču na nukleolus, izazivajući nukleolarni stres.
„U ovoj studiji nismo samo procenili kako lekovi protiv raka menjaju izgled nukleola, već smo takođe identifikovali kategorije lekova koji uzrokuju različite oblike nukleola“, rekao je Gerton. „Ovo nam je omogućilo da kreiramo sistem klasifikacije jezgara na osnovu njihovog izgleda koji je resurs koji drugi istraživači mogu koristiti.“
Pošto je obeležje raka nekontrolisana proliferacija, većina postojećih hemoterapeutskih agenasa je dizajnirana da to uspori. „Logika je bila da se vidi da li ovi lekovi, namerno ili nenamerno, utiču na biogenezu ribozoma i u kom stepenu“, rekla je Potapova. „Pogađanje biogeneze ribozoma moglo bi biti mač sa dve oštrice—to bi narušilo održivost ćelija raka dok bi istovremeno menjalo proizvodnju proteina u normalnim ćelijama.
Različiti lekovi utiču na različite puteve koji su uključeni u rast raka. Oni koji utiču na proizvodnju ribozoma mogu izazvati različita stanja nukleolarnog stresa koja se manifestuju u lako uočljivim morfološkim promenama. Međutim, nukleolarni stres može biti teško izmeriti.
„Ovo je bilo jedno od pitanja koje je ometalo ovu oblast“, rekla je Potapova. „Ćelije mogu imati različit broj nukleola sa različitim veličinama i oblicima, i bilo je izazovno pronaći jedan parametar koji može u potpunosti da opiše ‘normalni’ nukleolus. Razvijanje ovog alata, koji smo nazvali ‘skor normalnosti nukleola’, omogućilo nam je da precizno izmerite nukleolarni stres, a druge laboratorije ga mogu koristiti za merenje nukleolarnog stresa u svojim eksperimentalnim modelima.“
Kroz sveobuhvatan skrining jedinjenja protiv raka na nukleolarni stres, tim je identifikovao jednu klasu enzima posebno, kinaze zavisne od ciklina, čija inhibicija skoro potpuno uništava nukleolus. Mnogi od ovih inhibitora nisu uspeli u kliničkim ispitivanjima, a njihov štetan uticaj na nukleolus ranije nije bio u potpunosti cenjen.
Lekovi često ne uspevaju u kliničkim ispitivanjima zbog prekomerne i nenamerne toksičnosti koja može biti uzrokovana njihovim efektima van cilja. To znači da molekul dizajniran da cilja jedan put takođe može uticati na drugi put ili inhibirati enzim potreban za ćelijsku funkciju. U ovoj studiji, tim je otkrio efekat na čitavu organelu.
„Nadam se da će ova studija u najmanju ruku povećati svest o tome da neki lekovi protiv karcinoma mogu da izazovu nenamerno oštećenje nukleola, što može biti veoma izraženo“, rekla je Potapova. „Ovu mogućnost treba razmotriti tokom razvoja novih lekova.“
