Da bi transkribovali informacije sadržane u našim genima ili da bi popravili desetine lomova koji se svakodnevno dešavaju u našoj DNK, naši enzimi moraju biti u mogućnosti da direktno pristupe DNK da bi obavljali svoje funkcije. Međutim, u ćelijskom jezgru, ovaj pristup je ograničen jer su lanci DNK često čvrsto umotani i spakovani oko proteina poput niti oko kalema.
Istraživači iz Nacionalne laboratorije Lavrence Berkelei (Berkelei Lab), UC Berkelei, Instituta za sistemsku biologiju i Universite Laval sada bolje razumeju proteinski kompleks koji stvara pristup upakovanoj DNK, TIP60.
Poznavanje detaljne strukture i ponašanja TIP60 moglo bi da pruži uvid u različite bolesti u kojima proteinski kompleks igra ulogu, kao što su Alchajmerova bolest i različiti kanceri. Rad je objavljen u časopisu Nauka 1. avgusta.
„Ovaj zajednički rad objedinjuje strukturu i funkcionalne testove na moćan način da nas informiše o tome kako ovaj složeni makromolekularni sklop obavlja svoj posao da reguliše čitanje našeg genoma“, rekla je Eva Nogales, viši naučnik fakulteta u laboratoriji Berkelei, UC Berkelei. profesor, i istraživač Medicinskog instituta Hauard Hjuz.
„Struktura ljudskog TIP60 otkriva kako je evolucija dovela do spajanja dve različite molekularne funkcije u jedan kompleks, prilagođavajući način na koji se strukturni moduli spajaju kako bi se uklopili u njegovu dvostruku funkcionalnost.
Istraživači su uspeli da prouče strukturu ovog kompleksa, koji se sastoji od 17 proteina, i interakcije između njegovih komponenti. Koristili su nekoliko pristupa, uključujući krioelektronsku mikroskopiju visoke rezolucije u laboratoriji Nogales na UC Berkelei. Ova tehnologija, koja je trojici naučnika donela Nobelovu nagradu za hemiju 2017. godine, omogućava naučnicima da vide strukturu proteina na atomskoj skali.
„Krio-elektronska mikroskopija visoke rezolucije omogućava proučavanje molekularne strukture složenih bioloških sistema kao što su proteini, nešto što nijedna druga metoda ranije nije dozvoljavala“, objasnio je Žak Kote, profesor na Medicinskom fakultetu Univerziteta Laval, istraživač na CHU de Kuebec-Universite Laval Research Center, i ko-vođa studije.
Da bi rasvetlili strukturu TIP60, Nogales i njen tim u laboratoriji Berkelei i UC Berkelei su prečistili i proučavali uzorke koje je pripremila Cote grupa. „Profesorka Nogales ne samo da ima pristup specijalizovanoj opremi potrebnoj za obavljanje ove vrste analize, već je njena stručnost u krio-elektronskoj mikroskopiji visoke rezolucije priznata širom sveta“, rekao je on.
Kvar TIP60 je povezan sa nekoliko vrsta raka, uključujući debelo crevo, pluća, dojke, pankreas, želudac i metastatski melanom. Takođe je povezan sa neurološkim poremećajima kao što je Alchajmerova bolest.
„Kada je pristup DNK ograničen, enzimi koji popravljaju lomove DNK ne mogu da funkcionišu i može doći do značajnih oštećenja ćelija“, rekao je Kote. „Isti problem se može javiti i sa genima za supresor tumora. Da bi se oni eksprimirali, TIP60 mora biti u stanju da stvori otvor u DNK.“
Kote je rekao da je dobro razumevanje strukture TIP60 od suštinskog značaja ako se nadamo da ćemo razviti nove ciljane terapije za bolesti povezane sa niskim nivoom TIP60, uključujući Alchajmerovu bolest.
„Za ove bolesti, mogli bismo da razvijemo molekule koji se vezuju za aktivna mesta TIP60 da bismo ga aktivirali“, rekao je Kote.
Dodao je da bi za rak, davanje inhibitora TIP60 pogođenim tkivima možda moglo lokalno usporiti umnožavanje ćelija raka.
„U ovom trenutku ne postoje dobri inhibitori TIP60“, rekao je on. „Sada kada je poznata struktura ovog kompleksa, nadamo se da će se stvari pokrenuti.“
