Geni čine nacrte i ocrtavaju proces izgradnje svakog živog organizma. Da bi se osiguralo da se pravi geni aktiviraju u pravim ćelijama iu pravim količinama u pravo vreme, geni se konstantno regulišu malim molekularnim mašinama napravljenim od proteina. Kada regulacija gena ne uspe, ili se specifični geni menjaju mutacijom, telo je sklonije bolestima kao što su rak, Alchajmerova bolest i autoimuni poremećaji.
Sada, po prvi put na životinjama, laboratorija Daniela McKaia, doktora nauka, vanrednog profesora biologije na UNC College of Arts and Sciences i genetike na UNC School of Medicine, identifikovala je ključnu fokusnu tačku u regulatorni procesi koji regulišu ćelijski identitet.
Istraživači su otkrili da je hemijska promena na jednom proteinu, histonu H3, neophodna za kontrolu gena koji pomažu ćelijama da pamte sopstveni identitet i funkciju. Kada mutiraju geni i proteini koji su zaduženi za držanje ovih regulatornih procesa pod kontrolom, ćelije će se razmnožavati van kontrole ili će se odupreti putevima ćelijske smrti, dve ključne karakteristike raka.
Njihovi rezultati su objavljeni u časopisu Geni i razvoj. Ciril Anietei-Anum, Ph.D. kandidat za nastavni plan i program iz genetike i molekularne biologije i član McKai laboratorije, bio je glavni autor studije.
Naši genomi su ogromni. Svaka ćelija sadrži preko 6 milijardi DNK slova, koja bi, ako bi se razvukla od kraja do kraja, bila dugačka 2 metra. Mali proteini koji se nazivaju histoni imaju zadatak da čvrsto upakuju svu tu DNK u svaku ćeliju, poput bibliotekara koji gura knjige u punu policu za knjige. Histoni takođe igraju ključnu ulogu u regulaciji gena.
Male hemijske modifikacije se mogu dodati histonima, koje omogućavaju proteinima da pristupe čvrsto vezanoj DNK iz svojih histonskih polica za knjige kako bi uključili i „isključili“ gene u organizmu. Sa lakim pristupom informacijama o DNK, telo može da izvrši ekspresiju gena ili pretvori genetske informacije u proteinske proizvode koji sprovode radnje navedene u DNK kodu.
Naučnici su dugo proučavali procese koji leže u osnovi ekspresije gena i hemijske modifikacije histona zbog efekata nizvodno na ćelijske procese.
Jedan regulatorni proces od naučnog interesa naziva se epigenetska regulacija gena. Tokom ovog regulatornog procesa, geni se menjaju na „tihi“ način, tako što se geni „uključuju“ ili „isključuju“ bez fizičkog menjanja DNK koda. Naučnici su intenzivno usredsređeni na epigenetsku regulaciju gena jer se lekovi mogu razviti da ciljaju specifične modifikacije histona i prebacuju specifične gene „uključeno“ i „isključeno“.
Metilacija je jedna od najčešćih hemijskih modifikacija kojima histoni prolaze. Istraživači su ranije otkrili da je metilacija jedne određene lokacije, lizina-4, na histonu H3, usko povezana sa uključivanjem gena.
Znajući da ova veza postoji, istraživači su izgradili hipotezu da je metilacija histona H3 lizin-4 potrebna za aktivaciju gena. Međutim, istraživačima je bilo iznenađujuće teško da testiraju ovu hipotezu jer genetski alati još nisu postojali za testiranje metilacije H3 lizina-4 kod životinja.
Tokom proteklih 10 godina, McKai laboratorija je sarađivala sa nekoliko laboratorija na Univerzitetu Severne Karoline u Chapel Hillu kako bi stvorila eksperimentalni sistem životinjskih modela koji bi mogli da koriste za proučavanje uloge histonskih proteina u regulaciji gena.
Za ovu studiju, istraživači su ispitali Drosophila melanogaster, kolokvijalno poznatu kao voćna mušica, zbog svoje jednostavne genetike i činjenice da su njeni genetski elementi neverovatno slični onima kod ljudi. Sa Drosophila kao životinjskim modelom, Mekej i kolege su prvo utvrdili da je metilacija histona H3 lizina-4 potrebna za aktivaciju gena „glavnog regulatora“.
Ovi geni su kritični u velikoj regulaciji ranog ljudskog tela, uključujući i one koji razvijaju sisteme tkiva i organa, proizvode specijalizovane ćelije iz matičnih ćelija i pomažu ćelijama da pamte sopstveni identitet i funkciju.
Ako se ovi geni eksprimiraju u pogrešno vreme ili na pogrešnom mestu, oni mogu da transformišu ćelije iz jednog identiteta u drugi, što je jedna od ključnih karakteristika bolesti poput raka. Zbog karakteristične moći ovih gena, njihova ekspresija je strogo kontrolisana, a postoje slojevi mehanizama koji osiguravaju da su „uključeni“ i „isključeni“ u pravo vreme i na pravim mestima unutar životinja.
Pored toga što su otkrili da je metilacija H3 lizin-4 važna za aktivaciju gena glavnog regulatora, Mekej i kolege su takođe otkrili da ona igra ključnu ulogu u isključivanju proteinskih mašina koje ućutkuju gene glavnog regulatora. Ovi proteini za utišavanje gena, koji se nazivaju Policomb kompleksi, igraju ključnu ulogu u pomaganju ćelijama da zapamte sopstveni identitet.
Dok svaka vrsta ćelije u našem telu izražava specifičan skup gena koji su potrebni za njenu specijalizovanu ulogu u telu, ćelije takođe koriste Policomb komplekse da „ućutkaju“ gene koji nisu važni za njihovu unapred određenu ulogu(e) u isto vreme.
Kada se Policomb kompleksi „isključe“, pogođene ćelije „zaborave“ svoj identitet i stiču nova svojstva, poput proliferacije van kontrole ili otpora putevima ćelijske smrti, dve ključne karakteristike ćelija raka. Nalazi sugerišu da lekovi koji ciljaju histon H3 lizin-4 metilaciju mogu biti efikasni u suzbijanju efekata Policomb mutacija pronađenih kod ljudskih bolesti.
