Da bi identifikovali potencijalne terapeutske mete i pretkliničke kandidate za lekove za lečenje raka jajnika, istraživači predvođeni Tan Lijem sa Šangajskog instituta za organsku hemiju Kineske akademije nauka razvili su nove inhibitore malih molekula CPSF3, ključnog modula cepanja i kompleks faktora specifičnosti poliadenilacije (CPSF) koji katalizuje pre-mRNA spajanje i reguliše terminaciju transkripcije.
Ovaj rad je objavljen u časopisu Science Advances 22. novembra.
Rak jajnika je najsmrtonosniji ginekološki rak i često se dijagnostikuje u kasnoj fazi. U lečenju raka jajnika, hirurgija i sistemska hemoterapija mogu umereno poboljšati stopu preživljavanja, dok su ciljane terapije PARP inhibitorima efikasne kod ograničenog broja pacijenata sa karcinomom jajnika.
Rak jajnika se često karakteriše čestim promenama broja kopija i neregulisanom ekspresijom gena, što transkripciju čini potencijalnom tačkom napada za terapije lekovima.
U saradnji sa grupom Zhuang Guanglei u bolnici Renji, Medicinski fakultet Univerziteta Šangaj Jiao Tong, Tan i njegov tim sistematski su istraživali regulatorne funkcije CPSF kompleksa kod raka jajnika i pokazali da rak jajnika jedinstveno zavisi od mašinerije za završetak transkripcije, gde endonukleaza aktivnost CPSF3 je neophodna.
Sa ovim nalazima u ruci, istraživači su imali za cilj da validiraju CPSF3 kao potencijalnu terapijsku metu tražeći inhibitore malih molekula koji bi farmakološki mogli da poremete enzimsku aktivnost CPSF3 u ćelijama i in vivo.
Na osnovu prijavljenih antimikrobnih ili antitumorskih agenasa koji dele zajedničku benzoksaborolnu grupu, dr Tan i njegovi saradnici su spekulisali da bi oksaborol grupe mogle da koordiniraju sa katalitičkim jonima cinka iz CPSF3.
Koristeći ovo znanje, na kraju su razvili moćne, selektivne, biodostupne i podnošljive inhibitore CPSF3, uključujući HKI426. Poslednji inhibitor i njegovi analozi su pokazali veoma snažne antiproliferativne efekte u različitim ćelijskim linijama raka jajnika i efikasno suzbili rast tumora raka jajnika in vivo kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa cisplatinom ili PARP inhibitorima.
Za poređenje, ranije prijavljeni CPSF3 inhibitori su bili skoro neaktivni. Štaviše, tačkasta mutacija ključnih ostataka na katalitičkom mestu CPSF3 bila je dovoljna da pruži otpornost na HKI426 i analoge u ćelijama raka jajnika, dodatno potvrđujući specifičnost ovih ciljanih inhibitora.
U zaključku, otkriće ovih inhibitora pomaže da se uspostavi CPSF3 zavisna terminacija transkripcije kao ključni mehanizam raka jajnika koji je podložan terapijskoj intervenciji. Takođe pruža obećavajuću klasu provodnika koji sadrže bor za ciljani razvoj lekova protiv raka.
