Globalni teret poremećaja povezanih sa anksioznošću i depresijom je u porastu. Iako je razvijeno više lekova za lečenje ovih stanja, trenutni lekovi imaju nekoliko ograničenja, uključujući sporo delovanje i neželjene efekte dugotrajne upotrebe. Ovo naglašava hitnu potrebu za novim, brzo delujućim terapijskim agensima sa minimalnim neželjenim efektima.
Delta opioidni receptor (DOP) igra ključnu ulogu u regulaciji raspoloženja, što ga čini obećavajućom metom za terapijske intervencije. Studije su pokazale da selektivni agonisti DOP (jedinjenja koja aktiviraju DOP), kao što su SNC80 i KNT-127, ispoljavaju antidepresivne i anksiolitičke efekte (anti-anksioznost) na životinjskim modelima.
Međutim, precizni molekularni mehanizmi koji leže u osnovi njihovog delovanja ostaju nejasni. Razumevanje neuroloških mehanizama koji podržavaju regulaciju raspoloženja i delovanje DOP-a je ključno za unapređenje DOP agonista kao terapeutskih agenasa.
U tom cilju, profesor Akiioshi Saitoh i gospodin Toshinori Ioshioka sa Univerziteta nauke u Tokiju (TUS), Japan, sproveli su seriju eksperimenata kako bi razjasnili ćelijske i molekularne procese koji doprinose efektima KNT-127 sličnim antidepresivima.
Pružajući dalji uvid u njihov rad objavljen na mreži 6. decembra 2024. u Molekularnoj psihijatriji, prof. Saitoh kaže: „Kombinujući rezultate ove studije sa našim prethodnim nalazima, verujemo da agonisti DOP-a imaju mehanizam delovanja bez presedana i da imaju potencijal da revolucioniše lečenje depresije sa superiornom efikasnošću i bezbednošću u poređenju sa postojećim lekovima.“
U svom prethodnom radu, istraživači su sproveli test prinudnog plivanja (FST), za koji je poznato da izaziva bespomoćno ponašanje nalik depresiji kod netestiranih miševa, kako bi istražili da li KNT-127 proizvodi efekte slične antidepresivima.
Oni su uporedili odgovor životinja tretiranih sa KNT-127 i kontrolama. Posebno, jedna injekcija KNT-127, 30 minuta pre testa, značajno je smanjila broj nepokretnosti, odražavajući efekat sličan antidepresivu posredovan DOP stimulacijom.
Mehanistički (ili sisarski) cilj signalnog puta rapamicina (mTOR), koji je uključen u brze antidepresivne efekte, istraživan je zbog njegove uloge u delovanju KNT-127. Istraživači su miševima ubrizgali rapamicin – mTOR inhibitor – pre tretmana KNT-127.
Zaista, rapamicin je preokrenuo KNT-127 indukovano smanjenje broja nepokretnosti FST, što ukazuje da su efekti KNT-127 slični antidepresivima posredovani mTOR signalizacijom.
Zatim su istraživači analizirali aktivaciju proteina povezanu sa mTOR signalizacijom u regionima mozga povezanim sa poremećajima raspoloženja i mapirali različite obrasce fosforilacije u medijalnom prefrontalnom korteksu (mPFC), amigdali i hipokampusu.
Eksperimenti su otkrili da su efekti slični antidepresivima prvenstveno posredovani Akt signalizacijom u mPFC, dok su anksiolitički efekti bili povezani sa aktivacijom amigdale putem ERK signalizacije.
Dalja istraživanja na mišjem modelu depresije otkrila su da kada je KNT-127 lokalno ubrizgan u medijalni prefrontalni infralimbički region korteksa (IL-PFC), antidepresivni efekat je proizveden kroz PI3K i mTOR put. IL-PFC kod glodara se smatra funkcionalno sličnim Brodmanovoj oblasti 25 kod ljudi, koja je povezana sa regulacijom raspoloženja.
Dalje, efekti KNT-127 slični antidepresivima bili su nezavisni od soja, pola ili starosti životinja, a drugi DOP agonist, SNC80, takođe je pokazao efekte slične antidepresivima, naglašavajući široki terapeutski potencijal DOP agonista.
Pored toga, primena KNT-127 na izolovano IL-PFC moždano tkivo poboljšala je glutamatergični prenos suzbijanjem oslobađanja gama-aminobuterne kiseline (GABA—ključnog neurotransmitera), dodatno podržavajući direktno dejstvo DOP-a na IL-PFC.
Studija je utvrdila da je većina DOP-a izražena u interneuronima pozitivnim na parvalbumin u IL-PFC-u, nudeći nove uvide u ćelijsku specifičnu ekspresiju DOP-a u različitim regionima mozga, čime se proširuje naše razumevanje njegovih mehanizama.
Profesor Saitoh zaključuje: „Naši rezultati pružaju dokaz mehanizma koji leži u osnovi antidepresivnog efekta DOP-a i mogu značajno podstaći klinički razvoj agonista DOP-a kao terapeutika. Štaviše, IL-PFC je region uključen u otpornost na lečenje konvencionalnim antidepresivima. DOP agonisti mogu, stoga, biti efikasniji kod pacijenata koji pokazuju otpornost na postojeće terapije.“
