U najnovijem istraživanju objavljenom u časopisu Nature 31. jula, tim pod vođstvom prof. Zhao Iana sa Instituta za biofiziku Kineske akademije nauka, u saradnji sa Univerzitetom u Kopenhagenu, Danska, otkrio je detaljnu strukturu ljudskog noradrenalinskog transportera (NET) i njegovih kompleksa sa različitim lekovima koristeći krioelektronsku mikroskopiju sa jednom česticom. Ova studija pruža ključne uvide u mehanizme vezivanja i inhibicije NET-a, što može imati značajan uticaj na razvoj novih lekova.
Noradrenalin (NA) je važan neurotransmiter u nervnom sistemu, a NET je odgovoran za transport NA u presinaptičke neurone. Inhibitori NET-a, kao što su neki antidepresivi i lekovi za poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD), povećavaju koncentraciju NA u sinaptičkom prostoru i poboljšavaju signalizaciju. Razumevanje načina na koji različiti lekovi vezuju NET je ključno za razvoj efikasnijih terapija.
Tim istraživača razjasnio je strukture NET-a u različitim funkcionalnim stanjima, uključujući otvoreno stanje NET-a i NET-u vezanom za NA, sa rezolucijom od 2,6 Å. Ove strukture otkrivaju kako NET prepoznaje NA i mapiraju mesta vezivanja jona u različitim transportnim stanjima.
Jedan od ključnih nalaza studije je otkrivanje kako χ-MrlA, jedini poznati nekonkurentni inhibitor NET-a, selektivno inhibira NET bez uticaja na druge članove porodice transportera, poput transportera serotonina (SERT) i transportera dopamina (DAT). Strukturna analiza kompleksa NET-a sa χ-MrlA pruža osnovu za dizajn lekova koji ciljaju NET specifično.
Istraživači su takođe analizirali kako bupropion i ziprasidon, antidepresivi i antipsihotici, selektivno inhibiraju NET, DAT i SERT. Otkrili su da se oba leka vezuju u džepu za vezivanje NET-a okrenutom prema intracelularnoj strani. Ovi uvidi nude ključne informacije za razvoj novih lekova zasnovanih na peptidima koji ciljaju monoaminske transportere (MAT).
Ova studija pruža duboko razumevanje mehanizama transporta i inhibicije NET-a, nudeći značajne uvide za razvoj novih i efikasnijih lekova. Razumevanje strukture i funkcije NET-a može omogućiti kreiranje ciljanijih terapija za poremećaje povezane sa noradrenalinom, što predstavlja važan korak u oblasti farmakologije i medicinskih istraživanja.
