Deca rođena sa Daunovim sindromom, genetskim stanjem uzrokovanim dodatnom kopijom hromozoma 21, ili trizomijom 21, su visoko predisponirana za urođene srčane mane. Procenjuje se da skoro polovina novorođenčadi sa Daunovim sindromom ima urođenu srčanu malformaciju, a Daunov sindrom je prepoznat kao najčešći uzrok urođenih srčanih abnormalnosti. Uprkos mnogim istraživačkim naporima tokom nekoliko decenija, mehanizmi pomoću kojih trizomija 21 sprečava pravilno formiranje srca tokom embrionalnog razvoja ostali su nepoznati.
Nedavna studija naučnika sa medicinskog kampusa Univerziteta Kolorado Anschutz izveštava o otkriću molekularnog mehanizma koji doprinosi defektnom razvoju srca kod Daunovog sindroma. Istraživački tim, predvođen dr Kunhua Songom, vanrednim profesorom medicine, koristio je kombinaciju eksperimenata koristeći ljudske ćelije sa i bez trizomije 21 i mišji model Daunovog sindroma kako bi osvetlio molekularnu osnovu oštećenog formiranja srca.
Istraživanje je objavljeno u časopisu iScience.
Koristeći pluripotentne matične ćelije dobijene od učesnika istraživanja u projektu Human Trisome, velikoj studiji ljudi sa Daunovim sindromom koju je vodio Institut Linda Crnic za Daunov sindrom na Univerzitetu Kolorado, tim je modelirao početne korake formiranja srca, ili kardiogeneze, u laboratoriji. Oni su primetili da trisomija 21 poremeti kardiogenezu, a ovaj kvar je povezan sa hiperaktivnošću u ćelijskom odgovoru na virusne infekcije, poznatom kao interferonski odgovor. Zatim su, koristeći genetske i farmakološke pristupe, pokazali da blokiranje interferonskog odgovora poboljšava kardiogenezu u laboratoriji.
„Bili smo iznenađeni kada smo videli snažnu aktivnost interferonskog odgovora tokom diferencijacije pluripotentnih matičnih ćelija u ćelije srčanog mišića sa trizomijom 21. Sada shvatamo da nenormalno visok odgovor interferona može biti štetan za rani razvoj srca“, objašnjava dr Song.
Istraživači su nastavili svoju istragu o tome kako je tačno hiperaktivnost interferona poremetila kardiogenezu, što ih je dovelo do otkrića da odgovor interferona inhibira niz ključnih molekularnih događaja potrebnih za razvoj srca, kao što je signalni put Vnt.
Prema dr Congvu Chi, vodećem autoru rada, „Previše aktivnosti interferona dovodi do premalo Vnt signalizacije, što zauzvrat narušava funkciju ćelija srčanog mišića. Otkrivanje ove kaskade događaja osvetljava potencijalne strategije za poboljšanje nepravilnog formiranja srca kod Daunovog sindroma smanjivanjem signalizacije interferona i/ili pojačavanjem Vnt signalizacije.“
Da bi testirali ovu terapijsku strategiju na mišjem modelu Daunovog sindroma, istraživači su lečili trudne ženke miševa lekom koji smanjuje odgovor interferona, poznat kao JAK inhibitor, i pratili efekte na razvoj srca kod embriona koji nose genetsku promenu ekvivalentnu trisomija 21. Zaista, tretman trudnih miševa sa JAK inhibitorom je izazvao značajno poboljšanje kardiogeneze kod miševa.
„Ovo su veoma važni rezultati, jer sugerišu potencijalnu farmakološku strategiju za prenatalni tretman jednog od najštetnijih uticaja trizomije 21. Bebe rođene sa Daunovim sindromom i urođenim srčanim manama suočavaju se sa brojnim izazovima, od potrebe srca. operacija ubrzo nakon rođenja do dugotrajnog uticaja na njihovu fiziologiju kasnije u životu. Međutim, biće potrebno mnogo dodatnih istraživanja da bi se definisala bezbednost i efikasnost upotrebe JAK inhibitora tokom trudnoće“, objašnjava dr Hoakin Espinosa, izvršni direktor Linde. Institut Crnić za Daun sindrom i koautor rada.
Dr Espinosa i njegov tim trenutno vode klinička ispitivanja koja proučavaju prednosti JAK inhibitora kod starije dece i odraslih sa Daunovim sindromom.
Ovi nalazi se proširuju na sve veći broj dokaza koji pokazuju štetne efekte hiperaktivnosti interferona kod Daunovog sindroma, čak i tokom ranih faza embrionalnog razvoja. Rezultati takođe podržavaju ideju da su mnoga obeležja Daunovog sindroma vođena doživotnom disregulacijom imunog sistema i da bi obnavljanje imunološke ravnoteže moglo da pruži terapeutske koristi.
„Ovo delo je dokaz brzog naučnog napretka koji se može ostvariti uz pravilno ulaganje resursa i spremnost pojedinaca sa Daunovim sindromom da učestvuju u istraživanju“, kaže dr Espinosa.
