Ranije nepoznat mehanizam za inaktivaciju gena koji potiskuje formiranje tumora pomaže da se objasni zašto je rizik od raka povezan sa nezdravom ishranom ili nekontrolisanim metaboličkim stanjima poput dijabetesa.
Istraživači iz Singapura i Ujedinjenog Kraljevstva koristili su modele miša, ljudsko tkivo i organoide ljudskih grudi uzgojenih u laboratoriji kako bi otkrili da promene u metabolizmu glukoze mogu pomoći u rastu raka tako što će privremeno onesposobiti gen koji nas štiti od tumora zvanog BRCA2.
„Ovi nalazi podižu svest o uticaju ishrane i kontrole telesne težine na upravljanje rizicima od raka“, kaže prvi autor nove studije, farmakolog raka Li Ren Kong sa Instituta za nauku o raku u Singapuru (CSI Singapur).
„Započeli smo studiju sa ciljem da razumemo koji faktori podižu rizik u porodicama podložnim raku, ali smo na kraju otkrili dublji mehanizam koji povezuje osnovni put potrošnje energije sa razvojem raka.
Ovo otkriće dovodi u pitanje i davno uspostavljenu teoriju o genima koji štite od raka. Knudsonova paradigma „dva pogotka“, prvi put predložena 1971. godine, kaže da obe kopije gena za supresor tumora moraju biti trajno inaktivirane u našim ćelijama pre nego što rak može da počne.
Nedavne studije su otkrile da je mutacija u jednom od dva gena BRCA2 ćelije umešana u različite vrste raka. Zanimljivo je da miševi i ljudske ćelije sa ovom mutacijom ne pokazuju uobičajene znake genetske nestabilnosti koje se vide u ćelijama sa obe kopije gena mutiranim.
Čini se da kod miševa, samo jedna kopija BRCA2 ne izaziva velike probleme u razvoju organa ili popravci DNK u većini tkiva. Ali ćelije sa ovom mutacijom izgledaju podložnije stresu, kao što je izlaganje toksinima iz okoline kao što su formaldehid ili acetaldehid, koji mogu smanjiti njihov nivo BRCA2 proteina, što dovodi do funkcionalnih problema.
„Kako takvi faktori životne sredine povećavaju rizik od raka još nije sasvim jasno, ali je od vitalnog značaja razumeti vezu ako želimo da preduzmemo preventivne mere koje nam pomažu da duže ostanemo zdravi“, kaže onkolog i istraživač raka Ashok Venkitaraman iz CSI Singapura.
Tim je prvo ispitao ljude koji su nasledili jednu neispravnu kopiju BRCA2. Otkrili su da su ćelije ovih ljudi osetljivije na metilglioksal (MGO), koji se proizvodi kada ćelije razgrađuju glukozu za energiju u procesu glikolize.
Glikoliza generiše preko 90 procenata MGO u ćelijama, koje par enzima obično održava na minimalnim nivoima. U slučaju da ne mogu da održe korak, visoki nivoi MGO mogu dovesti do stvaranja štetnih jedinjenja koja oštećuju DNK i proteine. U uslovima kao što je dijabetes, gde su nivoi MGO povišeni zbog visokog šećera u krvi, ova štetna jedinjenja doprinose komplikacijama bolesti.
Istraživači su otkrili da MGO može privremeno da onesposobi funkcije supresije tumora proteina BRCA2, što dovodi do mutacija povezanih sa razvojem raka. Ovaj efekat se mogao videti u nekanceroznim ćelijama, kao iu uzorcima tkiva dobijenim od pacijenata, u nekim slučajevima raka dojke kod ljudi i na mišjim modelima raka pankreasa.
Pošto alel BRCA2 nije trajno inaktiviran, funkcionalni oblici proteina koji on proizvodi mogu se kasnije vratiti na normalne nivoe. Ali ćelije koje su više puta izložene MGO mogu nastaviti da akumuliraju mutacije koje izazivaju rak kad god postojeća proizvodnja BRCA2 proteina ne uspe.
Sve u svemu, ovo sugeriše da promene u metabolizmu glukoze mogu poremetiti funkciju BRCA2 preko MGO, doprinoseći razvoju i napredovanju raka.
Ovi rezultati dolaze iz laboratorijskih testova i malih uzoraka ljudskog tkiva, a istraživači kažu da je potrebno uraditi više studija koristeći veće kliničke studije ili životinjske modele kako bi se ispitale moguće veze između faktora u ishrani, dijabetesa i drugih metaboličkih poremećaja.
Pošto MGO može privremeno da liši BRCA2 proteinu njegovu sposobnost da popravi DNK, logično je da loša ishrana ili nekontrolisani dijabetes mogu doprineti većem riziku od raka tokom vremena, čak i kod ljudi sa dve funkcionalne kopije BRCA2 gena. Ove nove informacije mogu dovesti do strategija za prevenciju ili rano otkrivanje raka.
„Metilglioksal se može lako otkriti testom krvi na HbA1C, koji bi potencijalno mogao da se koristi kao marker“, kaže Venkitaraman.
„Dalje, visoki nivoi metilglioksala se obično mogu kontrolisati lekovima i dobrom ishranom, stvarajući puteve za proaktivne mere protiv iniciranja raka.“
