Naučnici su u potrazi za jedinstvenim skupom mutacija, nazvanim „neoantigeni“, koji omogućavaju imunološkom sistemu da razlikuje tumorske ćelije od normalnih ćelija. Njihov cilj je da pomognu imunološkom sistemu da reaguje na neoantigene i cilja tumorske ćelije za uništenje.
Ova oblast istraživanja dovela je do spasonosnih terapeutika antitela, kao što su inhibitori imunih kontrolnih tačaka, koji se oslanjaju na antitela da pomognu imunim ćelijama da ubiju tumore. Nažalost, imunoterapija raka zasnovana na antitelima ne funkcioniše za sve pacijente.
Na Institutu za imunologiju La Jolla (LjI), profesor Stephen Schoenberger, dr., i njegove kolege gledaju dalje od antitela. Schoenbergerova laboratorija vodi pionirsko istraživanje o tome kako CD4 + „pomoćne“ T ćelije imunog sistema otkrivaju neoantigene.
Sada su Schoenberger i njegove kolege objavili par studija koje pokazuju kako možemo iskoristiti CD4 + T ćelije dok istovremeno povećavamo moć CD8 + T ćelija u borbi protiv raka. U stvari, istraživači demonstriraju novu vrstu dizajna vakcine koja regrutuje obe vrste T ćelija za uništavanje velikih tumora.
„Terapeutske vakcine protiv raka mogu da rade“, kaže Schoenberger, koji je član LjI Centra za imunoterapiju raka. „Ali oni bi trebalo da iskoriste prirodnu sinergiju CD4 + i CD8 + T ćelija.“
Istraživači pomažu CD4 + T ćelijama da otkriju tumore
Kako Schoenberger ističe, CD4 + i CD8 + T ćelije već rade zajedno kada se bore protiv virusa i bakterija. „Zašto ne naučite iz prirodnog načina imunološkog sistema da nas zaštiti i pretvorite to protiv raka?“ on kaže.
U radu objavljenom nedavno u Nature Immunologi, Schoenberger je blisko sarađivao sa profesorom LjI Bjoernom Petersom, dr. da demonstrira suštinsku ulogu CD4 + T ćelija u prepoznavanju tumorskih ćelija . Njihova strategija zavisi od inovativnog načina da se predvidi koji tumorski neoantigeni će izazvati snažan odgovor CD4 + T ćelija.
Kako objašnjava Šenberger, tumorske ćelije nastaju iz normalnih ćelija u telu. To znači da je telu teže da prepozna tumorske ćelije kao opasne. Druge pretnje, kao što su virusi, imaju tendenciju da nose peptidne sekvence veoma neljudskog izgleda. „Uz podsticaj CD4 + T ćelija, imune ćelije zvane dendritične ćelije mogu uhvatiti ove peptidne sekvence i pokazati ih CD8 + T ćelijama — šaljući imuni sistem u crvenu uzbunu. „CD8 + T ćelije pokreću tumor,“ kaže Schoenberger, „ ali im je potrebna saradnja CD4 + T ćelija da bi to učinili efikasno.“
Ali tumorske ćelije dele većinu svojih peptidnih sekvenci sa normalnim ćelijama, pa ih je imunološkom sistemu teže da „vidi“. Da bi zaobišli ovaj problem, Schoenberger i Peters su osmislili računarske alate za identifikaciju genetskih mutacija i specifičnih peptida koji služe kao neoantigeni za razlikovanje tumorskih ćelija od njihovih suseda.
Studija Nature Immunologi pokazuje da CD4 + T ćelije koje prepoznaju jednu ciljnu mutaciju mogu pokrenuti raznolik odgovor CD8 + T ćelija koji iskorenjuje velike ustanovljene tumore. Istraživači su testirali T ćelije koje su prepoznale ovu ciljnu mutaciju za „avidnost“, što znači koliko se snažno njihovi antigenski receptori vezuju za neoantigen. Njihovi iznenađujući rezultati pokazali su da CD4 + T ćelije specifične za neoantigen mogu posredovati u svom efektu u nizu afiniteta.
„Ovo je potpuno novo jer niko nikada nije proučavao neoantigen-specifičan CD4+ repertoar na nivou T ćelijskih receptora“, kaže Šenberger.
Istraživači su takođe otkrili da su se najefikasniji odgovori desili kada su prenesene CD4 + T ćelije indukovane da se razviju u CD4 + T ćelije slične memoriji matičnih ćelija. Ova vrsta T ćelija je obdarena posebnim svojstvima dugovečnosti i sposobnošću da generišu moćne efektorske ćelije. Kako Šenbergerovo istraživanje obuhvata laboratoriju do klinike, ovi nalazi će biti prevedeni u klinička ispitivanja u bliskoj budućnosti.
U drugoj studiji, koja je nedavno objavljena u Journal of Clinical Investigation, Schoenberger i njegove kolege su pokazali kako nova strategija vakcine može da podstakne CD4 + T ćelije i CD8 + T ćelije da rade zajedno na uništavanju velikih, agresivnih tumora na mišjem modelu.
Za studiju, Schoenberger je sarađivao sa dr Džozefom Dolinom, višim naučnikom u kompaniji Pfizer Inc., i bivšim članom Schoenberger laboratorije (Pfizer nema finansijska otkrića za ovu specifičnu studiju).
Tim je počeo sa agresivnim tumorom skvamoznih ćelija koji je sadržao mali broj mutacija, kao što to čine mnogi ljudski kanceri. Istraživači su identifikovali 270 mutacija zbog kojih se ovaj tumor izdvaja od normalnih ćelija i izvršili su detaljne studije na 39 od ovih mutacija.
Oni su suzili tu grupu na pet mutacija koje su prepoznate prirodnim antitumorskim T ćelijskim odgovorom – pri čemu su neke mutacije ciljale CD4 + T ćelije, a druge CD8 + T ćelije. Zanimljivo je da su samo mutacije koje su ciljale i CD4 + i CD8 + T ćelije bile sposobne da pokrenu zaštitne ili terapijske odgovore protiv tumora.
„Ovi neoantigeni su morali biti fizički povezani sa posrednom terapijom“, kaže Schoenberger. „Mogli bismo učiniti da veliki tumori nestanu sve dok vakcina aktivira i CD4 + i CD8 + T ćelije preko iste ćelije koja predstavlja antigen.“
Ubuduće, Schoenberger planira da sarađuje sa svojim kliničkim kolegama u UC San Diego Moores Centru za rak na proučavanju da li je ova vrsta povezane vakcine efikasna kod pacijenata. On se nada da će buduće kliničko ispitivanje dati nadu pacijentima sa posebno agresivnim tumorima.
„Druga poruka je da mislimo da možemo uveliko povećati broj pacijenata koji bi mogli imati koristi od imunoterapije blokade kontrolnih tačaka ako je kombinujemo sa personalizovanom vakcinom protiv raka“, kaže Schoenberger.
