Tiazolidindioni (TZD) su klasa lekova koji se mogu koristiti za lečenje dijabetesa tipa 2 poništavanjem insulinske rezistencije, jednog od glavnih obeležja bolesti. Dok su TZD bili izuzetno popularni 1990-ih i ranih 2000-ih, oni su izašli iz upotrebe među lekarima poslednjih decenija jer je otkriveno da izazivaju neželjene nuspojave, uključujući povećanje telesne težine i nakupljanje viška tečnosti u telesnim tkivima.
Sada, istraživači na Medicinskom fakultetu Univerziteta Kalifornije u San Dijegu istražuju kako da izoluju pozitivne efekte ovih lekova, što bi moglo pomoći da se dobiju novi tretmani koji ne dolaze sa starim neželjenim efektima. U novoj studiji objavljenoj u Nature Metabolism, istraživači su otkrili kako jedan od najpoznatijih TZD lekova deluje na molekularnom nivou i uspeli su da repliciraju svoje pozitivne efekte kod miševa bez da im daju sam lek.
„Decenijama su TZD bili jedini lekovi koje imamo koji mogu da preokrenu insulinsku rezistenciju, ali ih više retko koristimo zbog njihovog profila neželjenih efekata“, rekao je dr Džerold Olefski, profesor medicine i pomoćnik prorektora za integrativna istraživanja na UC San Diego Health Sciences. „Oštećena insulinska osetljivost je osnovni uzrok dijabetesa tipa 2, tako da bi svaki tretman koji možemo da razvijemo da bismo ovo bezbedno obnovili bio veliki korak napred za pacijente.
Glavni pokretač insulinske rezistencije kod dijabetesa tipa 2 je gojaznost, koja trenutno pogađa više od 40 odsto Amerikanaca i koja je 2021. godine nosila godišnje medicinske troškove od skoro 173 milijarde dolara.
Osim što uzrokuje širenje masnog tkiva (masti), gojaznost takođe uzrokuje nizak nivo upale. Ova upala uzrokuje da se imune ćelije, zvane makrofagi, akumuliraju u masnom tkivu, gde mogu da čine do 40 procenata ukupnog broja ćelija u tkivu.
Kada je masno tkivo upaljeno, ovi makrofagi oslobađaju sitne nanočestice koje sadrže uputstva za okolne ćelije u obliku mikroRNK, malih fragmenata genetskog materijala koji pomažu u regulisanju ekspresije gena. Ove kapsule koje sadrže mikroRNA, nazvane egzosomi, puštaju se u cirkulaciju i mogu putovati kroz krvotok da bi ih apsorbovala druga tkiva, kao što su jetra i mišići. To onda može dovesti do različitih metaboličkih promena povezanih sa gojaznošću, uključujući insulinsku rezistenciju.
Za trenutnu studiju, istraživači su želeli da shvate kako TZD lekovi, koji obnavljaju insulinsku rezistenciju, utiču na ovaj sistem egzosoma.
Istraživači su lečili grupu gojaznih miševa rosiglitazonom, vrstom TZD leka. Ti miševi su postali osetljiviji na insulin, ali su takođe dobili na težini i zadržali višak tečnosti, poznati neželjeni efekti rosiglitazona.
Međutim, izolovanjem egzozoma iz makrofaga masnog tkiva miševa koji su primili lek i ubrizgavanjem u drugu grupu gojaznih miševa koji ga nisu primili, istraživači su uspeli da isporuče pozitivne efekte rosiglitazona bez prenošenja negativnih efekata.
„Egzozomi su bili podjednako efikasni u preokretanju insulinske rezistencije kao i sam lek, ali bez istih nuspojava“, rekao je Olefski. „Ovo ukazuje na to da egzosomi na kraju mogu povezati upale povezane sa gojaznošću i insulinsku rezistenciju sa dijabetesom. Takođe nam govori da bismo mogli da iskoristimo ovaj sistem da povećamo osetljivost na insulin.“
Istraživači su takođe uspeli da identifikuju specifičnu mikroRNA unutar egzozoma koja je odgovorna za korisne metaboličke efekte rosiglitazona. Ovaj molekul, nazvan miR-690, mogao bi se na kraju iskoristiti u nove terapije za dijabetes tipa 2.
„Verovatno nije praktično razvijati same egzozome kao tretman jer bi ih bilo teško proizvesti i primeniti, ali učenje šta pokreće korisne efekte egzozoma na molekularnom nivou omogućava razvoj lekova koji mogu da oponašaju ove efekte“, rekao je Olefski.
„Postoji i mnogo presedana za korišćenje samih mikroRNK kao lekova, tako da je to mogućnost koju smo najviše uzbuđeni zbog istraživanja miR-690 u budućnosti.
