Prema nedavnim podacima koje je objavilo Špansko društvo za medicinsku onkologiju (SEOM), više od 30.000 novih slučajeva raka pluća će biti dijagnostikovano u Španiji 2023. godine, što ga čini drugim najčešćim tipom raka u ovoj zemlji. Pored visoke prevalencije, petogodišnja stopa preživljavanja je jedna od najnižih od svih karcinoma. U stvari, rak pluća je daleko najsmrtonosniji rak – izazvao je više od 22.000 smrtnih slučajeva 2021.
Personalizovane terapije, koje ciljaju na specifičnu biologiju svakog tipa tumora, jedan su od velikih napretka u istraživanju raka u poslednjih nekoliko decenija, njihov uspeh zbog činjenice da deluju specifično na gene i proteine uključene u rast i opstanak ćelija raka. S obzirom na to da je KRAS gen mutiran u četvrtini slučajeva raka pluća, personalizovane terapije protiv ovog mutiranog gena bile bi napredak u lečenju pacijenata sa rakom pluća.
U stvari, 2021. je bila značajna godina u pristupu raku pluća jer je prvi personalizovani lek (Sotorasib), koji je ciljao na najčešću KRAS mutaciju u raku pluća – što je direktna posledica pušenja – odobren u SAD. Konkretno, Sotorasib inhibira mutantni KRASG 12C izoform. Svake godine oko 3.000 novodijagnostikovanih ljudi može imati koristi od Sotorasiba u Španiji.
Međutim, većina pacijenata brzo razvija otpornost na lek i lečenje više nije efikasno. Grupa koju vodi Matijas Drosten, iz Centra za istraživanje raka (CSIC-Univerzitet), proučava kako nastaje otpornost na sotorasib, kako bi razvila bolje strategije prevencije.
Grupa koristi genetski modifikovane modele miša, čije mutacije u KRAS-u i drugim mutiranim genima pokreću razvoj agresivnih tumora sličnih onima kod ljudi. „Videli smo da je jedna od najboljih strategija za lečenje ovih tumora inhibiranje KRAS-a, jer smo u drugom modelu miša pronašli regresiju tumora i izlečenje u svim slučajevima kada je mutirani KRAS gen potpuno eliminisan“, kaže Matijas Drosten.
Pokazalo se da rezistencija nastaje jer se tumori mogu brzo prilagoditi prisustvu inhibitora. Tretman gubi efikasnost jer ćelije tumora pluća, kao odgovor na tretman, povećavaju kopije KRAS gena.
Pored toga, u ovoj studiji je otkriven drugi uzrok koji objašnjava rezistenciju na lekove i smanjenu aktivnost leka: aktiviraju se transkripcioni programi (koji omogućavaju konverziju DNK u RNK) koji povećavaju hemijsku modifikaciju lekova.
„Ovi mehanizmi proučavani na mišu“, kaže Marina Salmon, „istraživačica u grupi za eksperimentalnu onkologiju na CNIO i prvi autor studije, takođe su prisutni u nekim ljudskim tumorima. Stoga, rezultati ovog istraživanja mogu pomoći da se identifikuju novi oblici lečenja prilagođeni svakom pacijentu“.
Ovo istraživanje otvara vrata dizajnu novih personalizovanih tretmana na osnovu sledećih dokaza. S jedne strane, otkriveno je da tumorske ćelije sa genskim amplifikacijama gube svoju sposobnost kada više nisu izložene inhibitoru, što bi moglo pomoći da se definišu nove smernice za lečenje. S druge strane, drugi lekovi mogu biti usmereni na druge molekule, kao što su NF-kB i STAT3 proteini, takođe identifikovani u ovoj studiji kao mogući medijatori rezistencije u ćelijama tumora pluća.
U slučaju da se rezistencija otkrije preko NF-kB i STAT3, inhibitori protiv ovih molekula će verovatno biti efikasni u poništavanju rezistencije.
Sa širokim spektrom identifikovanih mehanizama otpornosti, pacijenti sa karcinomom pluća sa KRAS mutacijom koji ne reaguju na tretmane moraće da se podvrgnu ličnoj analizi kako bi otkrili koju vrstu otpornosti su ćelije razvile tako da se lečenje može prilagoditi.
Još jedan izazov koji proizilazi iz ovog istraživanja, a koji bi pomogao da se poveća preživljavanje kod raka pluća, bio bi razvoj terapije slične potpunoj eliminaciji KRAS onkogena iz ćelija raka.
Ukratko, ističe Drosten, „ovo istraživanje treba da podstakne druge istraživače i farmaceutsku industriju da nastave da razvijaju nove terapije usmerene protiv KRAS-a“.
Studija je objavljena u časopisu Journal of Clinical Investigation.
