Sposobnost ljudi da regenerišu kosti opada sa godinama i dodatno se smanjuje usled bolesti kao što je osteoporoza. Da bi pomogli starijoj populaciji, istraživači traže nove terapije koje poboljšavaju regeneraciju kostiju.
Sada, interdisciplinarni tim istraživača iz Biotehnološkog centra (BIOTEC) i Medicinskog fakulteta TU Drezden, zajedno sa grupom iz Mak Bergmann Centra za biomaterijale (MBC) razvili su nove bio-inspirisane molekule koji poboljšavaju regeneraciju kostiju kod miševa. Rezultati su objavljeni u časopisu Biomaterials .
Kako ljudi stare, njihova sposobnost regeneracije kostiju se smanjuje. Zarastanje fraktura traje duže, a bolesti poput osteoporoze samo tome doprinose. Ovo predstavlja ozbiljan zdravstveni izazov za stariju populaciju i sve veći socio-ekonomski teret za društvo. Da bi pomogli u borbi protiv ovog problema, istraživači traže nove terapeutske pristupe koji mogu poboljšati regeneraciju kostiju.
Tim naučnika iz Drezdena koristio je kompjutersko modeliranje i simulacije kako bi dizajnirao nove bio-inspirisane molekule za poboljšanje regeneracije kostiju kod miševa. Novi molekuli se mogu ugraditi u biomaterijale i lokalno primeniti na defekte kostiju. Ovi novi molekuli su zasnovani na glikozaminoglikanima, koji su dugolančani šećeri kao što su hijaluronska kiselina ili heparin.
„Zahvaljujući radu naše grupe i radu drugih istraživača, znamo poseban molekularni put koji reguliše formiranje i popravku kosti. U stvari, možemo ga suziti na dva proteina koji rade zajedno da blokiraju regeneraciju kostiju, sklerostin i dickkopf-1 “, objašnjava prof. Lorenc Hofbauer, „Veliki izazov za razvoj lekova koji poboljšavaju zarastanje kostiju je efikasno isključivanje oba ova proteina, koji deluju kao kočni signali, u isto vreme.
Interdisciplinarni pristup je bio ključ za ovaj izazov. Grupa za strukturnu bioinformatiku koju vodi prof. Maria Teresa Pisabarro u Biotehnološkom centru (BIOTEC) TU Drezden i grupa za funkcionalne biomaterijale koju vodi PD dr Vera Hintze u Maks Bergman Centru za biomaterijale (MBC), Institut za nauku o materijalima TU Drezden je kombinovao svoje znanje sa stručnjakom za kosti prof. Lorencom Hofbauerom na Medicinskom fakultetu TU Drezden.
„Nekoliko godina smo koristili moć kompjuterskih simulacija da istražimo kako proteini koji regulišu formiranje kostiju interaguju sa svojim receptorima. Sve to da bismo dizajnirali nove molekule koji mogu efikasno da ometaju ove interakcije. Radili smo u tandemu između računara i klupe, dizajniranje novih molekula i njihovo testiranje, vraćanje rezultata našim molekularnim modelima i učenje više o molekularnim svojstvima potrebnim za naš cilj“, objašnjava prof. Pisabaro.
Konačno, tim iz laboratorije za kosti Lorenca Hofbauera koristio je biomaterijal napunjen novim molekulima na defektima kostiju kod miševa kako bi testirao njihovu efikasnost. Grupa je otkrila da su materijali koji sadrže nove molekule bolji od standardnog biomaterijala i poboljšali zarastanje kostiju do 50%, što ukazuje na njihov potencijal za poboljšanje regeneracije kostiju.
Multidisciplinarni tim je koristio racionalan dizajn lekova za stvaranje novih molekula sa prilagođenim svojstvima i minimalnim neželjenim efektima. Koristeći računarske metode za predviđanje i preciziranje svojstava dizajniranih molekula, tim je uspeo da razvije seriju kandidata sa najvećim potencijalom za isključivanje proteina koji blokiraju regeneraciju kostiju.
Stručnost Pisabarro grupe omogućila je detaljnu analizu trodimenzionalnih (3D) struktura dva proteina koji blokiraju regeneraciju kostiju. Na taj način su bili u mogućnosti da modeliraju svoju interakciju sa svojim receptorima u 3D i identifikuju takozvane vruće tačke, odnosno specifične fizičko-hemijske i dinamičke osobine koje su od suštinskog značaja za ostvarivanje biološke interakcije.
„Koristili smo molekularno modeliranje da dizajniramo nove strukture koje oponašaju relevantne interakcije receptora sa oba proteina. Želeli smo da ovo vezivanje bude jače od njihovih prirodnih interakcija. Na ovaj način, naši novi molekuli bi istovremeno oteli proteine i efikasno ih isključili kako bi isključili regeneraciju kostiju“, objašnjava prof. Pisabaro.
„Molekule koje je dizajnirala Pizabarova grupa sintetizovale su naše kolege sa Slobodnog univerziteta u Berlinu, a zatim analizirane u vezi sa njihovim svojstvima vezivanja za proteine putem analize biofizičkih interakcija“, kaže PD dr Hintze. „Za svaki od molekula bili smo u mogućnosti da izmerimo snagu vezivanja sa proteinima i njihovu interferenciju sa prirodnim receptorskim vezivanjem proteina. Tako smo mogli empirijski otkriti koliko bi svaki od malih molekula mogao biti efikasan u isključivanju inhibitornih proteina.“
Hofbauer grupa je zatim testirala biološku relevantnost ovih studija interakcija u modelu ćelijske kulture i kasnije na miševima.
Rezultati takvog iterativnog testiranja su dragocena prednost koja poboljšava trenutne molekularne modele Pisabarro grupe i može se koristiti za usmeravanje razvoja novih i boljih molekula u budućnosti. Takav pristup takođe obezbeđuje da se istraživanja na životinjama minimiziraju i da u projekat ulazi tek u završnoj fazi.
Nalazi tima predstavljaju uzbudljiv korak napred u pretkliničkom razvoju. Novo dizajnirani molekuli bi potencijalno mogli da se koriste za isključivanje proteina koji blokiraju regeneraciju kostiju i dovode do razvoja novih, efikasnijih tretmana za frakture kostiju i druga stanja povezana sa kostima.
