Stanja kao što su dijabetes, srčani udar i vaskularne bolesti koje se obično dijagnostikuju kod ljudi sa povredama kičmene moždine mogu se pratiti do abnormalne neuronske aktivnosti nakon povrede koja uzrokuje curenje jedinjenja masnog tkiva stomaka i nakupljanje u jetri i drugim organima, nova studija na životinjama je pronašao.
Nakon što su otkrili vezu između disregulisane funkcije neurona i razgradnje triglicerida u masnom tkivu kod miševa, istraživači su otkrili da kratak kurs leka gabapentin, koji se obično propisuje za bol u nervima, sprečava štetne metaboličke efekte povrede kičmene moždine.
Gabapentin inhibira nervni protein koji, nakon što je nervni sistem oštećen, postaje preaktivan i izaziva probleme u komunikaciji—u ovom slučaju, utiče na senzorne neurone i abdominalno masno tkivo kojem oni šalju signale.
„Verujemo da postoji neprilagođena reorganizacija senzornog sistema koja uzrokuje da se masnoća podvrgne promenama, pokrećući lanac reakcija – trigliceridi počinju da se razlažu na glicerol i slobodne masne kiseline koje se oslobađaju u cirkulaciji i preuzimaju jetra, srce. , mišiće i akumulaciju, stvarajući uslove za insulinsku rezistenciju“, rekla je viši autor Andrea Tedeschi, docent neuronauke na Medicinskom koledžu Državnog univerziteta u Ohaju.
„Kroz davanje gabapentina, uspeli smo da normalizujemo metaboličku funkciju.“
Studija je objavljena u Cell Reports Medicine.
Prethodna istraživanja su pokazala da su kardiometaboličke bolesti među vodećim uzrocima smrti kod ljudi koji su doživeli povredu kičmene moždine. Ovi često hronični poremećaji mogu biti povezani sa disfunkcijom visceralne bele masti (ili masnog tkiva), koja ima složenu metaboličku ulogu skladištenja energije i oslobađanja masnih kiselina koliko je potrebno za gorivo, ali takođe pomaže u održavanju ravnomernog nivoa šećera u krvi.
Ranija istraživanja ovih bolesti kod ljudi sa oštećenjem neurona fokusirala su se na funkciju masnog tkiva i ulogu simpatičkog nervnog sistema — nervne aktivnosti poznate po svom odgovoru „bori se ili beži“, ali i regulatoru masnog tkiva koje okružuje trbušne organe.
Umesto toga, Debasish Roi – postdoktorski istraživač u Tedeschi laboratoriji i prvi autor rada – odlučio je da se fokusira na senzorne neurone u ovom kontekstu. Tedeschi i kolege su ranije pokazali da je protein neuronskog receptora nazvan alpha2delta1 prekomerno izražen nakon povrede kičmene moždine, a njegova povećana aktivacija ometa funkciju aksona nakon povrede, dugih, vitkih produžetaka tela nervnih ćelija koji prenose poruke.
U ovom novom radu, istraživači su prvo primetili kako se senzorni neuroni povezuju sa masnim tkivom u zdravim uslovima i stvorili mišji model povrede kičmene moždine koji je uticao samo na te neurone – bez prekidanja simpatičkog nervnog sistema.
Eksperimenti su otkrili kaskadu abnormalne aktivnosti u roku od sedam dana nakon povrede u neuronima – ali samo u njihovoj komunikacijskoj funkciji, a ne njihovom ponovnom rastu ili strukturi – i u visceralnom masnom tkivu. Ekspresija alfa2delta1 receptora u senzornim neuronima se povećala jer su oni prekomerno lučili neuropeptid koji se zove CGRP, sve dok su komunicirali sinaptičkim prenosom do masnog tkiva – što je, u stanju disregulacije, podigalo nivoe receptorskog proteina koji je bio angažovan sa CGRP. .
„Ovo su prilično brze promene. Čim poremetimo senzornu obradu kao rezultat povrede kičmene moždine, vidimo promene u masti“, rekao je Tedeski. „Uspostavlja se začarani krug — to je skoro kao da pritiskate papučicu gasa kako bi vaš automobil mogao ostati bez goriva, ali neko drugi nastavlja da dopunjuje rezervoar, tako da nikada ne ponestane.
Rezultat je prelivanje slobodnih masnih kiselina i glicerola iz masnog tkiva, proces koji se zove lipoliza, koji je izmakao kontroli. Rezultati su takođe pokazali povećanje protoka krvi u masnom tkivu i regrutovanje imunih ćelija u životnu sredinu.
„Mast reaguje na prisustvo CGRP-a i aktivira lipolizu“, rekao je Tedeschi. „CGRP je takođe moćan vazodilatator i videli smo povećanu vaskularizaciju masti – nove krvne sudove koji se formiraju kao rezultat povrede kičmene moždine. A regrutovanje monocita može pomoći u uspostavljanju hroničnog proinflamatornog stanja.“
Utišavanje gena koji kodiraju alfa2delta1 receptor vratilo je masno tkivo u normalnu funkciju, što ukazuje da je gabapentin – koji cilja alfa2delta1 i njegovog partnera, alpha2delta2 – bio dobar kandidat za lečenje. Tedeschijeva laboratorija je ranije pokazala u studijama na životinjama da je gabapentin pomogao u obnavljanju funkcije udova nakon povrede kičmene moždine i podstakao funkcionalni oporavak nakon moždanog udara.
Ali u ovim eksperimentima, Roj je otkrio nešto lukavo u vezi sa gabapentinom: lek je sprečio promene u abdominalnom masnom tkivu i snizio CGRP u krvi — i zauzvrat sprečio prelivanje masnih kiselina u jetru mesec dana kasnije, uspostavljajući normalne metaboličke uslove. Ali paradoksalno, miševi su razvili insulinsku rezistenciju – poznati neželjeni efekat gabapentina.
Tim je promenio taktiku isporuke lekova, počevši od visoke doze i smanjivši se – i prekinuvši posle četiri nedelje.
„Na ovaj način smo uspeli da normalizujemo metabolizam u stanje mnogo sličnije kontrolnom mišu“, rekao je Roj. „Ovo sugeriše da dok prekinemo davanje leka, zadržavamo blagotvorno dejstvo i sprečavamo prelivanje lipida u jetru. To je bilo zaista uzbudljivo.“
Konačno, istraživači su ispitali kako su geni za koje se zna da regulišu belo masno tkivo pogođeni ciljanjem alfa2delta1 genetski ili gabapentinom, i otkrili su da obe ove intervencije nakon povrede kičmene moždine potiskuju gene odgovorne za poremećaj metaboličkih funkcija.
Tedeschi je rekao da kombinovani nalazi sugerišu da početak lečenja gabapentinom rano nakon povrede kičmene moždine može zaštititi od štetnih stanja koja uključuju masno tkivo koja dovode do kardiometaboličke bolesti – i mogla bi omogućiti ukidanje leka uz zadržavanje njegovih prednosti i smanjenje rizika od neželjenih efekata.
