Priča o usponu i padu zapadnog konjskog encefalitisa kao smrtonosne bolesti nudi osnovne lekcije o tome kako patogen može steći ili izgubiti sposobnost da skoči sa životinja na ljude.
Ta priča je obuhvaćena nedavno objavljenim istraživanjem sa Harvardske medicinske škole koje identifikuje mehanizme koje je virus zapadnog konjskog encefalitisa koristio da inficira ljude i povezuje promene u toj sposobnosti tokom vremena sa padom bolesti i smrti uzrokovanim patogenom.
Rezultati studije, objavljeni 24. jula u časopisu Nature, nude važne lekcije za stručnjake za javno zdravlje koji žele da se pripreme za buduće epidemije, rekli su istraživači.
Rad je imao mnogo neočekivanih obrta, rekli su istraživači. Nalazi dovode u pitanje neke od osnovnih pretpostavki na koje su se naučnici oslanjali u svojim pokušajima da shvate kako virusi interaguju sa ljudskim ćelijama i šta uzrokuje oseke i oseke, kao što je ideja da bilo koji dati virus cilja jedan receptor domaćina kako bi ušao i zarazio ćelije.
„Ovo je bila prava naučna detektivska priča“, rekao je viši autor studije Džonatan Abraham, vanredni profesor mikrobiologije na Institutu Blavatnik na medicinskoj školi Harvard. „Virus nas je stalno iznenađivao i naučio nas nekoliko važnih lekcija o tome kako proučavati viruse.
Istraživači su identifikovali specifične proteine eksprimirane na ćelijama domaćinima koje su različiti sojevi virusa koristili da inficiraju različite životinje, uključujući konje, ljude i ptice tokom prošlog veka. Njihovi nalazi povezuju razlike u sposobnosti virusa da razboli ljude i konje sa promenama u virusnom genomu zbog kojih virus nije mogao da cilja proteine pronađene kod ljudi i konja, ostavljajući netaknutom sposobnost virusa da inficira ptice i gmizavce koji služe kao rezervoari za virus.
Iznenađujuća raznolikost i varijabilnost u sposobnosti virusa da inficira ćelije domaćina naglašava važnost širokog proučavanja virusa kroz vreme, prostor i vrste domaćina kako bi se pratile potencijalne epidemije i pratili virusi u nastajanju i ponovnom pojavljivanju.
Protagonista u priči je zapadni virus konjskog encefalitisa (VEEV), član porodice virusa poznate kao alfavirusi.
Jedan od ključeva za razumevanje načina na koji virus stupa u interakciju sa domaćinom je identifikovanje preciznog puta koji je potreban da uđe u ćelije i izazove infekciju.
VEEV i drugi iz porodice alfavirusa obično vezuju šiljasti protein za kompatibilni protein – receptor – na površini ćelije domaćina. Kada se veže za receptor domaćina, virus ulazi u ćeliju. Jednom u ćeliji, virus otima armamentarijum ćelije da bi omogućio sopstvenu replikaciju, širenje i opstanak.
Istraživači su napravili bezopasne replike različitih virusnih sojeva prikupljenih iz različitih vremena i mesta i testirali njihovu sposobnost da inficiraju ćelije domaćina u laboratorijskim posudama. Takođe su testirali neke od sojeva na miševima.
Poznato je da nekoliko smrtonosnih sojeva VEEV-a izazivaju tešku upalu mozga i kod konja i kod ljudi. Nekoliko godina, hiljade konja je ubijeno, a stotine ljudi obolelo. Stope smrtnosti kod ljudi bile su čak 15 procenata u Severnoj Americi u ranim i srednjim decenijama 20. veka.
Abrahamova grupa je otkrila da neki od ovih ranih sojeva mogu da zalepe svoje šiljaste proteine na nekoliko različitih tipova receptora kako bi ušli u životinjske ćelije. To je bio neočekivani nalaz jer je do sada preovlađujuća dogma u virologiji bila da virusi obično napadaju ciljajući samo jedan tip receptora ćelije domaćina.
Tim je primetio da sojevi koji cirkulišu tokom godina čestih epidemija mogu da koriste više receptora koji se eksprimiraju na moždanim ćelijama ljudi i konja, uključujući proteine poznate kao PCDH10 i VLDLR.
Iako virus još uvek cirkuliše između ptica, komaraca i drugih životinja, najnovija epidemija u Sjedinjenim Državama kod ljudi bila je 1987. godine, prema Centrima za kontrolu i prevenciju bolesti. Od tada je u Sjedinjenim Državama identifikovano samo pet slučajeva.
Nasuprot tome, kada su istraživači testirali nedavno izolovane sojeve dobijene od komaraca u Kaliforniji 2005. godine, otkrili su da virusni šiljasti protein nije uspeo da prepozna ljudske receptore, ali i dalje može da stupi u interakciju sa sličnim proteinima pronađenim kod ptica.
Na osnovu ovih nalaza, istraživači pretpostavljaju da je virus evoluirao, možda zato što se konji mogu vakcinisati i više nisu dovoljno rasprostranjeni u poljoprivredi ili transportnoj industriji da služe kao efikasni pojačivači virusa.
Alternativno, primećuju istraživači, virus je možda evoluirao jednostavnim antigenskim driftanjem, procesom kojim nasumične mutacije izazivaju niz malih promena u genomu virusa koje, tokom vremena, mogu na kraju promeniti način na koji virus interaguje sa svojim domaćinom. Šta god da je razlog, rekli su istraživači, suptilne promene u obliku virusnih šiljastih proteina promenile su ćelijske receptore sa kojima se virus mogao povezati.
Ova promena u ciljanim receptorima domaćina je verovatno centralni razlog zašto je virus „potopljen“ kao ljudski patogen u Severnoj Americi, rekao je istraživački tim. Ovo novo stečeno uvažavanje dinamičke složenosti virusnih receptora je suštinsko sredstvo za razumevanje kako bi se ovaj virus ili drugi slični njemu jednog dana mogli ponovo pojaviti, rekli su naučnici.
„Moramo da razumemo šta se dešava sa virusima kada se potopi, kako bismo se bolje pripremili za kada se ponovo pojave“, rekao je prvi autor Vanju Li, student doktorskih studija na Harvardskoj školi za umetnost i nauku Kenneth C. Griffin na programu virologije u Harvardsko odeljenje medicinskih nauka u HMS.
Na primer, saznanje da li opasne verzije patogena opstaju u izolovanim populacijama insekata, ili ako je virus stekao sposobnost da zarazi druge životinje, moglo bi da pruži važne znake ranog upozorenja za potencijalno ponovno pojavljivanje bolesti za koje se smatra da su nestale.
Kroz svoje eksperimente, istraživači su otkrili da su se određeni stari VEEV sojevi ponašali drugačije nego što se očekivalo.
Tim je koristio virus istočnog konjskog encefalitisa – smrtonosnijeg rođaka VEEV-a – kao kontrolu u nekim eksperimentima. U jednom testu, tim je otkrio da stari soj VEEV može da koristi isti receptor kao istočni virus, što je nešto što noviji VEEV sojevi nisu mogli da urade. Takođe su pronašli različite sojeve VEEV-a koji su koristili različite receptore. Neki sojevi mogu da se zalepe za ptičje verzije receptorskog proteina, ali ne i za one koji se eksprimiraju u ljudskim ili konjskim ćelijama.
Nalazi služe kao važan podsetnik da su virusi deo dinamičkog sistema i da su sami virusi dinamični, sa suptilnim, ali značajnim razlikama u vremenu i geografiji – pojam koji je snažno naglašen virusom SARS-CoV-2 koji se brzo menja. podstaklo je pandemiju COVID-19, rekli su istraživači.
„Bio je to poziv za buđenje“, rekao je Abraham. „To nam govori da ne možemo samo da proučavamo jedan soj virusa i pretpostavimo da znamo celu priču. Virusi izgledaju jednostavni, ali su prilično složeni i stalno se menjaju.“
U standardnoj virologiji, istraživači često proveravaju samo ograničen broj virusnih sojeva. Ova nova otkrića pokazuju da to nije dovoljno za istinsko razumevanje virusa.
„Može se naučiti još mnogo biologije istražujući raznolikost ovih složenih sistema“, rekao je Abraham. Takođe je napomenuo da je neophodno istražiti što je više moguće te virusne raznolikosti kako bi se pripremili za moguće epidemije.
Mnogi virusi kruže u insektima i životinjama koje žive oko nas, rekao je Abraham. Neke, poput infekcije koju prenose krpelji Povassan, koja je endemska u Novoj Engleskoj, povremeno se razbuktaju i izazovu smrtonosnu ili iscrpljujuću bolest.
Moglo bi biti mnogo razloga za izbijanje, rekao je Abraham. Postoje li različite vrste Povassana koje nose različite nivoe rizika? Da li je promena životne sredine ili evoluciona promena u samom patogenu ono što izaziva nove epidemije? Sagledavanje svih ovih aspekata i širine virusne raznolikosti pomoći će istraživačima da predvide i zaštite od izbijanja.
U drugom preokretu, dok su Abraham i njegov tim sprovodili svoje eksperimente, nova epidemija VEEV-a dogodila se u Južnoj Americi, koja je takođe doživela strmoglavi pad ove bolesti poslednjih godina. Čini se da su virusne populacije u Južnoj i Severnoj Americi genetski različite, a južnoamerički soj virusa ne ostaje održiv dovoljno dugo da bi ga ptice selice redovno prenosile sa jednog kontinenta na drugi.
Ipak, primetio je Abraham, nova epidemija u Južnoj Americi naglašava važnost budnosti i poboljšanja naučnog razumevanja ovih promenljivih virusa koji menjaju oblik.
„VEEV-ov povratak je iznenadio sve“, rekao je Li. „Sada sa poznatim receptorima ćelijskih domaćina, imamo alate za razumevanje molekularnih aspekata ponovnog pojavljivanja VEEV-a.“
Abraham i saradnici sada istražuju sojeve povezane sa nedavnom epidemijom u Južnoj Americi.
„Jedna mala promena u virusnom genomu, u intenzitetu kišne sezone koja omogućava razmnožavanje komaraca, ili na mestu gde ljudi žive ili rade, mogla bi da izazove izbijanje zaraze“, rekao je Abraham. „Što više znamo, to ćemo bolje moći da se zaštitimo.“
