Istraživači sa Lajbnic instituta za imunoterapiju (LIT) proučavali su stotine pacijenata sa akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Otkrili su da specifične mutacije u STAG2 proteinu uzrokuju izmenjeno savijanje DNK u ćelijskom jezgru, čime doprinose razvoju AML.
Istraživanje je objavljeno u časopisu Cell Reports.
Trodimenzionalna struktura DNK u jezgru je stabilizovana kohezinskim proteinskim kompleksom. Pomaže u pravilnom savijanju DNK i na taj način reguliše aktivnost gena. Cohesin sadrži dve veoma slične podjedinice, STAG1 ili STAG2. Kod mijeloidnih leukemija, mutacije u kohezinskoj podjedinici STAG2 su posebno česte, dok se one u STAG1 skoro nikada ne primećuju.
„Želeli smo da saznamo zašto je podjedinica STAG2 tako često pogođena i kako bi mutacija koja dovodi do gubitka funkcije kohezinskog kompleksa mogla da doprinese razvoju leukemije“, objašnjava prof. Majkl Reli, šef istraživačke grupe LIT.
U saradnji sa profesorom Ruudom Delvelom iz Erazmus medicinskog centra u Roterdamu, istraživači su ispitivali promene u prostornoj strukturi DNK u uzorcima pacijenata sa AML sa i bez kohezinskih mutacija. Otkrili su da mutacije u STAG2 dovode do promena u strukturi DNK u AML ćelijama.
Ove promene narušavaju normalnu regulaciju gena, što dovodi do toga da su određeni geni ili preterano aktivirani ili se uopšte ne aktiviraju. Ono što je posebno značajno u vezi sa ovim otkrićem je da se ovi poremećaji ne mogu nadoknaditi proteinom STAG1, naglašavajući ulogu STAG2 u AML.
U daljem koraku, istraživači su ispitivali hematopoetske matične ćelije iz krvi pupčane vrpce novorođenčadi. Ove matične ćelije su prekursorske ćelije koje se mogu razviti u krvne i imune ćelije.
„Deaktivirali smo STAG2 u ovim ćelijama, nakon čega su se one borile da se normalno razvijaju i ostale su u nezrelom stanju – što je karakteristika tipična za AML. Zanimljivo je da se ovaj problem nije pojavio kada je STAG1 bio deaktiviran. Ovo pokazuje koliko je STAG2 važan za normalnu razvoj ovih ćelija“, objašnjava glavni autor dr Aleksandar Fišer.
Rezultati ilustruju da STAG2 igra centralnu ulogu u organizaciji DNK, regulaciji aktivnosti gena i diferencijaciji hematopoetskih matičnih ćelija u krvne i imune ćelije. Mutacije u genu STAG2 stoga mogu dovesti do razvoja AML.
„Ovo inovativno istraživanje pruža vredan uvid u molekularne mehanizme AML-a i moglo bi da otvori nove pristupe za dijagnostiku i terapiju“, kaže vođa projekta dr Klaudija Gebhard.
