Teški srčani udari često napreduju u završnu srčanu insuficijenciju jer nedostatak ćelija srčanog mišića smanjuje snagu pumpanja leve komore srca. Oštećeno srce, koje nije u stanju da se popravi, pogoršava se i povećava u kongestivnu srčanu insuficijenciju.
Problem je u tome što ćelije srčanog mišića sisara, poznate kao kardiomiociti, gube sposobnost proliferacije ubrzo nakon rođenja. Istraživači su dugo pokušavali da podstaknu ove ćelije da ponovo počnu da se dele nakon srčanog udara. Međutim, kontinuirana proliferacija kardiomiocita rizikuje opasnost od smrtonosnih srčanih aritmija.
Sada su istraživači sa Univerziteta Alabama u Birmingemu pronašli način da uvuku konac u ovu iglu. Po prvi put, oni demonstriraju modifikovanu RNK koja: 1) je izuzetno specifična za kardiomiocite, ali ne i drugi tip ćelija; i 2) prolazno indukuje stvaranje novih kardiomiocitnih ćelija, ali samo za manje od četiri nedelje. Na modelima na miševima i svinjama, ovaj tretman je značajno poboljšao oporavak od akutnog srčanog udara – mereno izraženim smanjenjem površine mrtvog srčanog tkiva, poznatog kao infarkt, i poboljšanom kontraktilnom funkcijom leve komore – sve bez povećanja rizika od aritmija.
Istraživanje, koje su vodili Jianii „Jai“ Zhang, MD, Ph.D., and Lior Zangi, Ph.D., objavljeno je u časopisu Circulation Research. Zhang je predsedavajući UAB Odeljenja za biomedicinsko inženjerstvo, a Zangi je vanredni profesor medicine na Medicinskom fakultetu Icahn na Mount Sinai, Njujork, Njujork.
Prolazna, kardiomiocit-specifična generacija novih kardiomiocitnih ćelija na ožiljku infarkta pokrenuta je pomoću modifikovanog sistema za translaciju mRNK specifičnih za kardiomiocite – koji istraživači UAB nazivaju „kardiomiocitni SMRT“. Ovaj sistem, koji su razvili Zhang i njegove kolege, može se koristiti za povećanje ekspresije gena od interesa isključivo u kardiomiocitima. Modifikovanje mRNK omogućava ćeliji da pročita iRNK kako bi napravila protein; takve modifikacije su bile proboj koji je omogućio COVID-19 RNK vakcine.
SMRT ima dve različite mRNA – jednu za protein CCND2 koji će aktivirati ćelijski ciklus i omogućiti stvaranje novih ćelija. Da bi SMRT bili specifični za kardiomiocite, SMRT takođe ima mRNA za L7Ae iz mikroorganizma Archaea. U ćeliji, L7Ae mRNA stvara L7Ae protein, a taj L7Ae protein se čvrsto vezuje za strukturu kink-turn projektovanu u vodeće sekvence CCND2 iRNK. Ovo vezivanje sprečava CCND2 mRNA da uđe u ribozome, tako da se ne stvara CCND2 protein.
Trik za specifičnu translaciju CCND2 u ćelijama srčanog mišića je u tome što je mRNA L7Ae projektovana da ima elemente prepoznavanja za mikroRNK specifične za kardiomiocite miR-1 i miR-208. Te mikroRNK prepoznaju i cepaju L7Ae mRNA u kardiomiocitima, ali ne i druge tipove ćelija. Jednom kada su okovi proteina L7Ae uklonjeni, CCND2 mRNA je slobodna da napravi CCND2 protein da bi aktivirao ćelijski ciklus kardiomiocita.
Rezultati studije Circulation Research predstavljaju ohrabrujući korak napred za potencijalno lečenje srčanih udara, posebno u radu sa klinički relevantnijim modelom velikih životinja. Uvođenje SMRT-a ublažilo je opterećenje zidnog stresa koji sledi nakon srčanog udara promovisanjem stvaranja novih kardiomiocita i poboljšanjem preživljavanja već postojećih kardiomiocita. Ovo je dovelo do smanjenja veličine infarkta leve komore, poboljšanja dilatacije leve komore i naprezanja zida i smanjenja hipertrofije leve komore.
Međutim, prepreke za kliničko prevođenje ostaju. Studija je koristila intramiokardnu injekciju kardiomiocitnih SMRT-ova na otvorenom srcu odmah nakon eksperimentalnog srčanog udara. Ova metoda nije lako primenljiva u kliničkoj praksi, a drugi pristupi takođe imaju ograničenja, kažu Zhang i Zangi.
„Trenutno, malo je verovatno da će direktna intravaskularna ili intrakoronarna injekcija SMRT-a kardiomiocita biti maksimalno efikasna, jer se mRNA brzo razgrađuje od strane RNaze u cirkulaciji“, rekao je Zhang. „Iako je modifikovana RNK inkapsulirana lipidnim nanočesticama odobrena od strane FDA i dovoljno stabilna da bi se osiguralo da modifikovanu RNK preuzimaju ćelije, većina sistemski ubrizganih lipidnih nanočestica je dom u jetru. Da bi se ostvario puni potencijal modifikovane genske terapije zasnovane na RNK za pacijenata, različite metode isporuke kao što su nanočestice lipida ciljane na srce i različite vremenske tačke – nedelje ili meseci nakon indukcije srčanog infarkta – moraće da se razviju i testiraju.“
Prvi autori studije, „CCND2 modifikovana mRNA aktivira ćelijski ciklus kardiomiocita u srcima sa infarktom miokarda kod miševa i svinja“, su Jiacheng „Jason“ Sun i Lu Vang.
