Mitohondrije su vitalne za proizvodnju energije u ćelijama i tako igraju ključnu ulogu u podsticanju rasta raka. Međutim, nejasno je kako mitohondrijska DNK (mtDNK) doprinosi raku.
Naučnici u Dečjoj istraživačkoj bolnici St. Jude proučavali su različite nivoe mutirane mtDNK da bi videli njihov efekat na ćelije leukemije. Otkrili su da je rast raka blokiran u ćelijama u kojima su sve mitohondrije sadržale mutiranu mtDNK, ali je značajno povećan u ćelijama sa umerenim količinama mutirane mtDNK. Pojačavanjem enzima vitalnog za proizvodnju energije, istraživači su takođe uspeli da ponovo pokrenu rast raka u ćelijama leukemije sa potpuno mutiranom mtDNK.
Zajedno, ovi nalazi naglašavaju neistraženu vezu između mitohondrijalne DNK i metaboličke funkcije ćelija raka. Nalazi su objavljeni 1. januara u časopisu Science Advances.
mtDNK se nalazi isključivo unutar mitohondrija i sadrži samo 37 gena, koji su u velikoj meri odgovorni za proizvodnju energije. Mutacije se javljaju na ovoj DNK na isti način kao i DNK koja se nalazi u jezgru, ali proučavanje efekta koje ove mutacije imaju na rak je mnogo izazovnije. Nedavni napredak omogućio je Mondiri Kundu, MD, Ph.D., Odeljenje za ćelijsku i molekularnu biologiju St. Jude, da počne da se bavi ovim prazninom u znanju.
„Uloga mitohondrijalnih DNK mutacija u raku je kontroverzna“, rekao je Kundu. „Neki radovi sugerišu da su pro-tumogeni, a drugi kažu da nemaju uticaja. To je u suštini nepoznato.“
Uvođenje pojedinačnih mutacija u mtDNK je izazov zbog velikog broja mitohondrija unutar svake ćelije. Umesto toga, istraživači su koristili model miša sa leukemijom sa neispravnim genetskim sistemom korekture zvanim Polg, koji postepeno akumulira mutacije mtDNK.
Ometajući Polgovu funkciju lektorisanja u jednoj (heterozigotnoj) ili obe (homozigotnoj) roditeljskoj liniji, istraživači su mogli da sagledaju teret koji mutacije mtDNK stavljaju na rast tumora na osnovu broja mitohondrija sa mutiranom mtDNK.
Istraživači su otkrili da se čini da heterozigotni miševi (oni sa umerenim brojem mutiranih mitohondrija) pojačavaju rast leukemije. Homozigotni miševi sa velikim brojem mutacija imali su suprotan efekat, blokirajući rast tumora.
„Do sada su se istraživači fokusirali na pristup sve ili ništa, misleći da mnogo mutacija narušava funkciju tumora“, objasnio je Kundu, „ali u smislu leukemije, naši nalazi sugerišu da bi srednji nivo mitohondrijalnih mutacija mogao da promoviše leukemogeneza“.
Ovaj efekat može biti povezan sa sposobnošću ćelija leukemije da reprogramiraju svoj metabolizam kako bi napredovali u oštrom tumorskom mikrookruženju (njihova plastičnost). „Količina metaboličkog stresa [od mutacije mtDNK] povećava plastičnost ćelija“, objasnila je ona.
„Dakle, izlaganje malom metaboličkom stresu kod heterozigotnih miševa može povećati podložnost transformaciji različitih onkogena, dok se kod homozigotnih miševa oni u suštini gase. Uticaj na metabolizam je bio toliko ozbiljan da se nije mogao prevazići .“
Da bi istražili mehanizme iza ovoga, istraživači su pogledali enzim koji se zove piruvat dehidrogenaza. Ovaj enzim povezuje dve faze ćelijskog disanja: glikolizu i ciklus limunske kiseline. Pri tome, piruvat dehidrogenaza pomaže u regulisanju metaboličke plastičnosti ćelija.
Istraživači su otkrili da bi blokiranjem kinaze „isključenog prekidača“ piruvat dehidrogenaze mogli da povrate plastičnost ćelija leukemije kod homozigotnih (visoka mutacija) miševa. Ovi rezultati sugerišu da se ciklus limunske kiseline gasi u homozigotnim modelima, tako da njegovo promovisanje obnavlja rast tih ćelija.
Zajedno, nalazi pružaju jasne dokaze da niski do srednji nivoi mutacija mtDNK mogu doprineti leukemogenezi i da potpuni poremećaj mitohondrijalne funkcije može imati suprotan efekat, u suštini zaustavljajući rast tumora.
