Naučnici iz Nemačkog centra za istraživanje raka (DKFZ), zajedno sa kolegama iz Nemačke, Izraela i SAD, otkrili su da mikrobiom creva može da moduliše efikasnost CAR-T ćelijske imunoterapije CAR-T ćelija kod pacijenata sa limfomima B ćelija. Individualizovane informacije o mikrobiomu dobijene iz mikrobioma creva pacijenata pre početka terapije CAR T mogu tačno predvideti njihovu kasniju reakciju na terapiju, ali samo pod uslovom da ovi pacijenti nisu prethodno lečeni antibioticima širokog spektra.
Sve veći broj dokaza iz studija na ljudima i pretkliničkih eksperimenata sugeriše da mikrobiom creva može modulirati efikasnost imunoterapije raka vođenih T ćelijama, kao što je blokada imunološke kontrolne tačke. Imunoterapija sa CD19 himernim antigen receptorom (CAR)-T ćelijom je otvorila nove mogućnosti lečenja za pacijente sa određenim oblicima refraktornih i relapsirajućih B-ćelijskih leukemija ili limfoma. Ali terapiju ometa znatna heterogenost u odgovorima. Potpuna i dugotrajna remisija se postiže samo kod 40% pacijenata.
Istraživači iz više centara u Nemačkoj i Sjedinjenim Državama, predvođeni Eranom Elinavom, direktorom odeljenja za mikrobiom i premošćivanje raka Instituta za nauku DKFZ-Veizmann, otkrili su da mikrobiom creva može da moduliše efikasnost CD19 CAR-T ćelijske imunoterapije kod pacijenata. sa leukemijama i limfomima B ćelija.
Ova najveća prospektivna studija te vrste pratila je 172 pacijenta sa limfomom koji su prethodno neuspeli u više rundi hemoterapije, od pre početka CAR T imunoterapije do dve godine kasnije. Zanimljivo je da je 20% pacijenata koji su primali podskup antibiotika širokog spektra („visokog rizika“), kao što su meropenem, piperacilin-tazobaktam ili cefepim, imalo izmenjen klinički odgovor na naknadnu terapiju CAR-T, u poređenju sa pacijentima koji su primali druge antibiotici i pacijentima koji nisu lečeni antibioticima pre terapije.
Međutim, ovaj smanjeni odgovor na terapiju CAR T povezan sa antibioticima nije bio vođen efektima samih antibiotika, već činjenicom da su pacijenti lečeni antibioticima „visokog rizika“ pre početka terapije CAR T imali tendenciju da imaju veću preterapiju. opterećenje tumorom i sistemsko zapaljenje u poređenju sa pacijentima koji nisu lečeni antibioticima. Ovi nepovoljni uslovi pre tretmana učinili su naknadnu CAR T terapiju manje efikasnom.
Važno je da je isključenje ovih zbunjujućih pacijenata lečenih antibioticima „visokog rizika“ iz analize omogućilo istraživačima da identifikuju jake i prethodno maskirane veze između crevnog mikrobioma pre CAR T terapije i naknadnog kliničkog odgovora na imunoterapiju (uključujući preživljavanje pacijenata).
Da bi dodatno ojačali veze između početnog mikrobioma i efikasnosti CAR-T u geografiji, ishrani i drugim ‘lokalnim’ konfuznim faktorima, istraživači su zatim koristili modele mašinskog učenja obučene na nemačkim pacijentima, a zatim primenjene kao validaciju na odgovarajućim američkim pacijentima. . Važno je da su modeli bili u stanju da snažno predvide ishode terapije, ali samo nakon isključivanja pacijenata koji su bili izloženi antibioticima „visokog rizika“.
Drugim rečima, studija je pokazala da mikrobiom creva pre terapije kod pacijenata sa limfomom može pomoći u predviđanju njihovog odgovora na naknadnu terapiju CD19 CAR-T u različitim populacijama, osim ako njihov mikrobiom nije poremećen antibioticima širokog spektra.
Istraživači su identifikovali nekoliko ključnih karakteristika mikrobioma koje omogućavaju predviđanje efikasnosti CAR-T, uključujući vrste Bacteroides, Ruminococcus, Eubacterium i Akkermansia. Od njih, Akkermansia je takođe bila povezana sa višim osnovnim nivoima perifernih T ćelija kod ovih pacijenata.
Sve u svemu, studija otkriva snažne veze između mikrobioma i CAR-T ishoda, za koje prvi autor Christoph Stein-Thoeringer (sada profesor na Univerzitetskom medicinskom centru Tibingen, Nemačka) veruje da može doprineti razvoju predviđanja CAR-T zasnovanih na mikrobiomu. ishodi ćelijske imunoterapije.
Pored toga, nalazi iz ove studije mogu omogućiti bolje razumevanje diferencijalne aktivacije CAR-T ćelija, upornosti i kliničke efikasnosti kod različitih pacijenata. Studija takođe naglašava potrebu za daljim istraživanjem uzročne prirode odnosa između crevnog mikrobioma i ishoda imunoterapije raka.
„Ova uzbudljiva otkrića“, kaže Eran Elinav, „ilustruju potencijal naših jedinstvenih mikrobiomskih potpisa da se iskoriste kao mogući markeri bolesti i reakcije na lečenje kod višestrukih ljudskih poremećaja, uključujući rak. Uz dalje istraživanje nadamo se da će dijagnostika i terapije zasnovana na mikrobiomu biće uključeni u oblast precizne onkologije.“
