Mikrobiota creva ili populacija mikrobnih stanovnika u crevima, igra ključnu ulogu u varenju i održavanju ukupnog zdravlja. Stoga svaki poremećaj u mikrobioti creva može imati sistemski uticaj. Crevni mikrobi metabolišu komponente ishrane u korisne masne kiseline (FA), podržavajući metabolizam i održavajući homeostazu tela domaćina.
Metaboliti koji potiču od polinezasićenih masnih kiselina (PUFA), pod uticajem crevnih mikroba kao što je Lactobacillus plantarum, pokazuju snažne efekte na upalu i imune odgovore.
Manipulisanje crevnim bakterijama i njihovim metabolitima obećava u lečenju metaboličkih i inflamatornih poremećaja. Međutim, uprkos napretku u trendovima zdravlja i dobrog zdravlja creva, precizni mehanizmi koji regulišu imunomodulatorna svojstva metabolita dobijenih iz mikroba i dalje su neuhvatljivi.
Da bi premostio ovaj jaz, tim istraživača na čelu sa profesorom Chiharuom Nishiiamaom sa Univerziteta nauke u Tokiju sproveo je niz eksperimenata koristeći in vitro i in vivo modele miša da bi razumeo kako FA generisani bakterijama regulišu imune odgovore.
Objašnjavajući razloge za njihov rad objavljen u Frontiers in Immunology, prof. Nishiiama kaže: „PUFA se podvrgavaju metaboličkim transformacijama kao što su hidroksilacija i zasićenje enzimima koje poseduju crevne bakterije. Poslednjih godina otkriveno je mnoštvo korisnih fizioloških efekata za ove crevne bakterijski metaboliti.
„U ovoj studiji smo istražili aktivnost višestrukih metabolita FA koristeći imune ćelije dobijene od miša.“
U tu svrhu, istraživači su koristili ćelije slezine stimulisane antigenom da izazovu pojačan imuni odgovor. Nakon toga, istraživali su uticaje različitih derivata polinezasićenih masnih kiselina (PUFA), fokusirajući se na metabolite linolne kiseline, preovlađujuće masne kiseline u ishrani.
Njihovi nalazi su otkrili da KetoC, αKetoC, gKetoA i gKetoC (enonski derivati LA) značajno smanjuju nivoe interleukina 2 – ključnog proteina koji pokreće ekspanziju imunih ćelija i upale. Međutim, originalne PUFA u svom nepretvorenom obliku nisu pokazale iste imunosupresivne efekte, naglašavajući kritičnu ulogu bakterijske konverzije u aktiviranju njihovih imunomodulatornih svojstava.
Štaviše, primetili su da enon (funkcionalna grupa) FA takođe potiskuje produženu proliferaciju T-ćelija i aktivaciju dendritskih ćelija, što može dovesti do upale i autoimunih bolesti. Ovaj antiinflamatorni efekat bio je najizraženiji kod gKetoC. Stoga su istraživači imali za cilj da otkriju molekularne mehanizme kroz koje je gKetoC ispoljavao svoje imunosupresivne efekte.
Pored toga, prethodne studije su pokazale učešće receptora vezanih za G protein (GPCR) i transkripcionog faktora, NRF2, u antioksidativnim odgovorima, koji su posredovani nekoliko metabolita FA, dok je učešće GPCR-a i NRF2 u efektima gKetoC u dendritskim ćelijama je uglavnom bio nepoznat.
Da bi se razjasnila uloga ovih proteina u gKetoC-posredovanim imunim odgovorima, istraživači su procenili nivoe inflamatornih citokina oslobođenih iz antigenom stimulisanih i dendritskih ćelija tretiranih gKetoC. Njihovi rezultati sugerišu da gKetoC stimuliše NRF2 signalni put, koji potiskuje proizvodnju inflamatornih citokina.
Pored toga, GPCR-signalizacija je takođe inhibirala proizvodnju inflamatornih citokina u dendritskim ćelijama na način zavisan od NRF2. Ovo otkriva potencijalnu molekularnu osu koja upravlja imunomodulatornim efektima gKetoC.
Da bi dalje potvrdili svoje nalaze in vivo, istraživači su koristili mišji model inflamatorne bolesti creva i ispitali imune i inflamatorne odgovore uključivanjem gKetoC tretmana. Otkrili su da gKetoC tretman značajno smanjuje oštećenje tkiva u debelom crevu izazvano fibrozom, smanjuje gubitak težine izazvan kolitisom i poboljšava rezultate stolice.
Štaviše, lečeni miševi su pokazali smanjeno oštećenje epitelnih ćelija i čireve, zajedno sa smanjenom infiltracijom imunih ćelija i nižim nivoima inflamatornih faktora u serumu. Primetno je da su modeli koji su bili deficitarni u NRF2 pokazali značajno obnavljanje oštećenja tkiva izazvanog kolitisom nakon tretmana gKetoC.
Sve u svemu, ova studija baca svetlo na potencijalni mehanizam kojim gKetoC ublažava upalu creva izazvanu antigenom. Potrebne su dalje studije da bi se razumela složena interakcija između gKetoC-a, GPCR-signalizacije i NRF2 puta, i otkrila druge potencijalne mete gKetoC-a koje posreduju u njegovim antiinflamatornim efektima.
Ipak, antiinflamatorni metaboliti FA imaju terapeutsko obećanje u lečenju inflamatornih bolesti creva i održavanju zdravlja creva, kao prebiotičke ili probiotičke formulacije.
Deleći svoje zaključne misli, dr Nišijama navodi: „Naši nalazi pokazuju da se jedinjenja dijetalnih ulja pretvaraju u korisne metabolite sa antiinflamatornim efektima od strane crevnih bakterija.
„Sprovođenjem detaljnih analiza na individualnom, ćelijskom i genetskom nivou, nadamo se da ćemo razumeti kako hrana koju svakodnevno jedemo utiče na funkciju imunih ćelija i kako ovi efekti mogu biti usmereni na prevenciju i ublažavanje inflamatornih bolesti.
Ukratko, dok su korisni efekti bakterijskih metabolita PUFA bili poznati, ova studija je identifikovala gKetoC kao metabolit koji igra zaštitnu ulogu u modelu miševa kolitisa. Dugoročno gledano, ova otkrića mogu pomoći u poboljšanju kvaliteta života pacijenata koji pate od inflamatornih bolesti i povećati mogućnost razvoja funkcionalne hrane, suplemenata i nutrijenata na bazi ovih mikrobnih metabolita.
Štaviše, istraživači takođe spekulišu da bi ovi razvoji mogli pomoći u identifikaciji i razvoju jedinjenja koja su sposobna da spreče ili ublaže bolesti povezane sa imunitetom.
