Neplodnost može imati genetske uzroke, ali je teško odrediti uzrok mutacije jer plodnost i reprodukciju kontrolišu mnogi geni. Ovi geni takođe nose mnoge bezopasne, ali sumnjive mutacije kod različitih ljudi, što otežava uočavanje onih koji su zaista štetni.
U studiji objavljenoj 17. jula u Proceedings of the National Academy of Sciences, tim predvođen Džonom Šimentijem, profesorom genetike na Odeljenju za biomedicinske nauke na Fakultetu za veterinarsku medicinu, testirao je tačnost postojećih metoda koje se koriste za predviđanje genetske varijacije koje uzrokuju neplodnost.
Dobijanje tačnog tumačenja genetske varijacije je ključno za pružanje ispravne dijagnoze i preporuka pacijentima.
„Tumačenje funkcionalnih uticaja genetske varijacije je izazovno“, rekao je Schimenti, „ali duboko važno za kliničko upravljanje i genetsko savetovanje.“
Kada naučnici žele da identifikuju genetske mutacije odgovorne za neku osobinu, koriste kombinaciju računarskih alata i molekularnih tehnika. Tipično, složeni algoritmi analiziraju DNK sekvencu pacijenta i klasifikuju genetsku varijaciju pacijenta na osnovu verovatnoće da izazove bolest.
Većina varijacija u našoj DNK je ili klasifikovana kao benigna ili kao „varijante nepoznatog značaja“ (VUS).
„Mutacija koja uzrokuje neplodnost postojaće u pozadini višestrukog VUS-a u genima kandidata“, rekao je Schimenti. „Teško je definitivno implicirati bilo koju varijantu kao odgovornu za neplodnost.“
Za mnoge osobine, kao što su retke bolesti i rak, panel stručnjaka u određenim oblastima bolesti zatim ispituje računska predviđanja. Stručnjaci traže da li drugi dokazi – na primer, objavljeni laboratorijski eksperimenti – potvrđuju predviđanja. Ovaj proces verifikacije povećava pouzdanost kliničke baze podataka genetskih varijanti.
Međutim, ne postoji takav panel za neplodnost, za čije osnivanje je potrebna podrška i odobrenje Nacionalnog instituta za zdravlje. Za reproduktivne osobine, većina zaključaka se zasniva isključivo na predviđanjima algoritama.
Schimenti i njegov tim su želeli da procene da li su samo računske metode dale tačna predviđanja za mutacije povezane sa neplodnošću. Postavili su eksperiment u kojem su ispitivali plodnost miševa koji su konstruisani da nose ljudske genetske varijante u genima neophodnim za reprodukciju muškaraca. Oni su se fokusirali na 11 genetskih varijanti za koje su algoritmi predvideli da će poremetiti funkciju ovih ključnih gena za plodnost. Tri od ovih 11 mutacija su takođe primećene kod muškaraca sa kliničkom dijagnozom problema sa plodnošću.
Od 11 mutacija za koje su algoritmi predviđali da će biti štetne, istraživači su otkrili da 10 nema uticaja na plodnost miševa. Samo jedna genetska varijanta pronađena kod muškog pacijenta sa neplodnošću je značajno smanjila proizvodnju sperme kod miševa.
Šimenti je rekao da je jedan od razloga zašto se in vivo posmatranja ne poklapaju sa proračunskim predviđanjima taj što se algoritmi obučavaju na skupovima podataka koji su netačni; ako modeli uče na delimično pogrešnim podacima, njihova predviđanja su delimično netačna.
„Neke studije su pokazale da skoro polovina retkih mutacija za koje je algoritamski predviđeno da imaju negativan uticaj na zdravlje nije imala predviđeni efekat“, rekao je on.
Drugi mogući razlog, rekao je on, je da računska predviđanja nisu pogrešna, već da su biološki sistemi otporni na mutacije. „Živi sistemi imaju robusnost ili redundanciju koja može prikriti manje biohemijske ili strukturne defekte proteina“, rekao je Schimenti.
Neke od ovih mutacija mogu uticati na funkciju gena kako je predviđeno, ali samo ovo možda nije dovoljno da ugrozi plodnost organizma. Ponekad genetske varijante u genu utiču na osobinu samo kada se kombinuju sa specifičnim varijacijama u drugim genima.
Šimenti takođe priznaje da su njegovi eksperimenti testirali ljudske mutacije na modelima miša. „Moguće je da su miševi tolerantniji na promene proteina od ljudi“, rekao je on. „Takođe je moguće da se posledice manifestuju samo tokom dužih životnih vekova ljudi.
Ipak, Schimentijeva studija dokazuje da samo oslanjanje na kompjuterske ili in vitro eksperimente nije dovoljno za upotrebu kao dijagnostika u kliničkom okruženju. Ove metode koje se koriste u izolaciji pogrešno označavaju bezopasne mutacije kao loše i ne uspevaju da identifikuju genetske faktore odgovorne za neplodnost kod stvarnih pacijenata.
„Računarsko predviđanje je samo jedan deo dokaza“, rekao je Šimenti, „i ako ne pogledamo ostale delove, sigurno ćemo napraviti greške u našem tumačenju genetskih varijanti“.
