Kada uđu u telo, lekovi se, osim što vrše svoju terapeutsku funkciju, biohemijski transformišu delovanjem metaboličke mašinerije, što je proces koji olakšava njihovo izbacivanje. Ova biotransformacija dovodi do postepenog nestanka leka, koji se pretvara u njegove metabolite.
Oni, zauzvrat, mogu dostići visoke koncentracije u telu i takođe pokazati biološku aktivnost koja se može razlikovati od one originalnog leka. To jest, metaboliti i lek koegzistiraju u telu i mogu izazvati efekte drugačije od onih dobijenih sa pojedinačnim molekulima.
Ovo je slučaj sa Rucaparibom, lekom koji se koristi u hemoterapiji za rak jajnika, rak dojke i, odnedavno, rak prostate, i njegov metabolit, molekul M324. Rukaparib je deo grupe lekova dizajniranih za lečenje nekoliko vrsta karcinoma koji pokazuju promene u popravci DNK. Konkretno, oni su inhibitori enzima PARP1, uključeni upravo u proces popravljanja mutacija u genetskom materijalu.
Studija koju su vodili istraživači Albert A. Antolin, iz programa Oncobell Instituta za biomedicinska istraživanja Bellvitge (IDIBELL) i ProCure Katalonskog instituta za onkologiju (ICO), i Amadeu Llebaria, sa Instituta za naprednu hemiju Katalonije (IKAC- CSIC), pokazao je da Rucaparib i njegov glavni metabolit M324 pokazuju različite aktivnosti.
Objavljen u časopisu Cell Chemical Biology, rad je analizirao Rucaparib i M324, čineći računarsko predviđanje aktivnosti metabolita. U članku se opisuje sinteza M324 i njegov biološki test, pokazujući da lek i njegov metabolit imaju različite aktivnosti i deluju sinergistički u nekim ćelijskim linijama raka prostate.
Iznenađujuće, M324 smanjuje akumulaciju proteina α-sinukleina (važne komponente Levijevih tela) u neuronima koji potiču od pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, neurodegenerativnom bolešću koju karakteriše poremećaj pokreta, i kod kojih neuroni ne proizvode dovoljne količine neurotransmitera dopamina. .
Konkretno, prikazana sinergija između Rucapariba i M324 u ćelijskim linijama raka prostate mogla bi da utiče na klinička ispitivanja za napredne stadijume ove vrste raka. S druge strane, činjenica da je M324 sposoban da smanji abnormalnu akumulaciju α-sinukleina u neuronima dobijenim iz matičnih ćelija pacijenata sa Parkinsonovom bolešću naglašava terapeutski potencijal ovog metabolita i njegovu moguću farmakološku primenu u lečenju ove neurodegenerativne bolesti.
Ovi rezultati su dobijeni zahvaljujući saradnji IDIBELL i ICO grupa koje predvode Mikuel Angel Pujana i Alvaro Aites, i grupa Antonella Consiglio, iz IDIBELL-a i UB.
Istraživači su koristili računarske i eksperimentalne metode da bi sveobuhvatno okarakterisali, i po prvi put, farmakologiju molekula M324. Prvi autor rada, Huabin Hu, napravio je iscrpno predviđanje diferencijalne aktivnosti originalnog leka i njegovog proizvoda, što se prevodi u različite spektre obrasca fosforilacije ćelijskih proteina.
