Naučnici sa Veill Cornell Medicine otkrili su ranije nepoznatu vezu između dva ključna puta koji regulišu imuni sistem kod sisara – nalaz koji utiče na naše razumevanje hroničnih inflamatornih bolesti creva (IBD). Ova porodica poremećaja ozbiljno utiče na zdravlje i kvalitet života više od 2 miliona ljudi u Sjedinjenim Državama.
Imuni sistem ima mnogo puteva da zaštiti telo od infekcije, ali ponekad preaktivan imuni odgovor dovodi do autoimunih bolesti uključujući IBD, psorijazu, reumatoidni artritis i multiplu sklerozu. Interleukin-23 (IL-23) je jedan takav imuni faktor koji se bori protiv infekcija, ali je takođe umešan u mnoge od ovih inflamatornih bolesti. Međutim, bilo je nepoznato zašto je IL-23 ponekad koristan, a drugi put postaje pokretač hronične bolesti.
U studiji, objavljenoj 12. juna u časopisu Nature, tim je otkrio da IL-23 deluje na urođene limfoidne ćelije grupe 3 (ILC3), porodicu imunih ćelija koje su prva linija odbrane u tkivima sluzokože kao što su creva i pluća. Kao odgovor, ILC3 povećavaju aktivnost CTLA-4, ključnog regulatornog faktora koji sprečava imuni sistem da napadne telo i korisnu mikrobiotu creva. Ova interakcija kritički balansira proinflamatorne efekte IL-23 za održavanje zdravlja creva, ali je oštećena kod IBD.
Nalazi identifikuju ILC3 kao kritičnu vezu između snažnog inflamatornog odgovora izazvanog IL-23 i kontrolnih tačaka za imunološku regulaciju u crevima. Takođe daje naznake o tome kako iskoristiti ovaj put za borbu protiv raka i ublažiti ozbiljne nuspojave imunoterapije raka.
„Iznenadili smo se kada smo otkrili neočekivanu vezu između ova dva glavna imunološka puta koji kontrolišu zdravlje, imunitet i upalu“, rekao je stariji autor dr Gregori Sonenberg, Henri R. Erle, profesor medicine MD-Roberts, šef osnovnih istraživanja u Odeljenju za gastroenterologiju i hepatologiju i član Instituta Jill Roberts za istraživanje inflamatorne bolesti creva u Veill Cornell Medicine.
„Do sada se većina istraživanja CTLA-4 fokusirala na T ćelije, drugu vrstu imunih ćelija. Otkrivanjem da je on selektivno regulisan na ILC3 od strane IL-23, ovo pokazuje da bi trebalo da razmišljamo o ovim putevima šire da bismo razvili više selektivna terapija“.
„IL-23 normalno pruža zaštitu tkiva u crevima, ali nešto se menja u hroničnim inflamatornim bolestima što čini IL-23 ključnim pokretačem patologije tkiva, i to je ono što smo odlučili da istražimo“, rekao je glavni autor rada, postdoktorski istraživač dr. Anees Ahmed.
Istraživači su koristili jednoćelijsko sekvenciranje RNK da bi proučavali efekte IL-23 na različite tipove imunih ćelija u zdravom crevu. Ova analiza je otkrila da IL-23 u zdravom crevu snažno uključuje CTLA-4 put u ILC3. Zatim su pokazali da blokiranje CTLA-4 puta u tim ćelijama dovodi do teške upale creva.
Da bi videli da li se njihovi rezultati primenjuju na ljude, istraživači su se obratili Institutu Jill Roberts Live Cell Bank, koja uključuje deidentifikovane uzorke ljudi sa IBD, kao i zdravih pojedinaca.
„Ovaj jedinstveni resurs nam je omogućio da brzo potvrdimo da su naši nalazi kod miševa relevantni za pacijente sa IBD“, rekao je dr Sonenberg.
Zatim su potvrdili ovaj nalaz kod pacijenata kroz saradnju sa dr Robbinom Sokolouom, profesorom kliničke pedijatrije i šefom Odeljenja za pedijatrijsku gastroenterologiju, hepatologiju i ishranu na Odeljenju za pedijatriju u Veill Cornell Medicine i pedijatrijskim gastroenterologom u Nev Iork-Presbiterian-u. Dečja bolnica i Centar za naprednu digestivnu negu.
Sa dr Sokolouom su pronašli dokaze da ovaj novi imunološki put postoji u zdravom ljudskom crevu i da postaje oštećen u upaljenom crevu pacijenata sa IBD. „Ovo može dati novo objašnjenje zašto IL-23 postaje pokretač intestinalne inflamacije kod IBD kod ljudi“, rekao je dr Sokolou.
Ova studija takođe sugeriše da se ovaj put može iskoristiti za borbu protiv raka i može objasniti zašto ljudi koji primaju određene imunoterapijske lekove često doživljavaju upalu u crevima kao neželjeni efekat. Lekovi za imunoterapiju koji blokiraju CTLA-4 koriste se da ometaju imuni sistem – omogućavajući mu da se bori protiv raka. Ovi novi rezultati sugerišu da CTLA-4 na ILC3 ćelijama i drugim srodnim urođenim ili urođenim limfocitima treba uzeti u obzir u borbi protiv raka. Dalje, sugeriše da blokiranje CTLA-4 na ILC3 može dovesti do teške upale creva što može dovesti do toga da pacijenti prekinu lečenje raka.
Potrebno je mnogo više istraživanja pre nego što se ovi nalazi mogu primeniti na nove tretmane. Dr Ahmed je rekao da bi na kraju moglo biti moguće razviti više ciljanih tretmana koji izbegavaju ILC3 u crevima ili istovremeno blokiraju IL-23.
„U budućnosti ćemo možda moći da pronađemo načine da selektivno blokiramo CTLA-4 ili IL-23 u specifičnim imunim ćelijama“, rekao je on. „Ako bismo to mogli da upravljamo, to bi moglo dovesti do napretka u borbi protiv raka, a istovremeno štiti creva od upale.
Nalazi bi takođe mogli imati dugoročnu primenu u razvoju novih tretmana za niz autoimunih bolesti za koje se zna da su posredovane IL-23. Lekovi koji ciljaju IL-23 već postoje i potencijalno bismo mogli da napravimo terapije sledeće generacije koje ne blokiraju u potpunosti IL-23 jer je još uvek potreban za borbu protiv infekcije, ali umesto toga kontroliše osnovne mehanizme hroničnih inflamatornih bolesti izazvanih IL-23 , rekao je dr. Sonnenberg.
