Nova vrsta ćelijske imunoterapije pokazuje obećanje za B-ćelijske limfome, a zbog inovacija u proizvodnji mogla bi učiniti buduće ćelijske imunoterapije jeftinijim i dostupnijim pacijentima.
Kliničko ispitivanje faze 1 pokazalo je da je jedna takva imunoterapija bezbedna za pacijente sa nekoliko tipova B-ćelijskog limfoma, vrste raka krvi. Potrebne su veće studije da bi se procenila efikasnost, ali rani podaci sugerišu da bi ovaj pristup mogao ponuditi manje toksičnu alternativu terapijama CAR-T ćelijama koje je odobrila Uprava za hranu i lekove za lečenje limfoma.
Studija, koju zajedno vode istraživači sa Medicinskog fakulteta Univerziteta Vašington u Sent Luisu, objavljena je u The Lancet. Kliničko ispitivanje je sprovedeno na devet lokacija širom SAD sa Siteman Cancer Center, sa sedištem u Barnes-Jevish Hospital i VashU Medicine, u koje je uključen najveći broj učesnika.
Poput CAR-T ćelijske terapije, u kojoj se imune ćelije zvane T ćelije sakupljaju od pacijenta i genetski modifikuju da bi napale ćelije raka, ovaj novi pristup konstruiše drugačiji tip imune ćelije koja se zove prirodna ćelija ubica (NK). Za novu terapiju, ove ćelije su izvedene iz matičnih ćelija koje potiču iz zdravog tkiva odraslih donora – koje se nazivaju indukovane pluripotentne matične ćelije (iPSC) – za pravljenje terapeutskih CAR-NK ćelija. Ove nove CAR-NK ćelije imaju karakteristike koje im omogućavaju da se daju bilo kom pacijentu bez izazivanja bolesti transplantata protiv domaćina.
„Glavna razlika između ovih CAR-NK ćelija i CAR-T ćelijskih proizvoda koje je odobrila FDA leži u lakoći proizvodnje“, rekao je glavni autor Armin Ghobadi, MD, profesor medicine i klinički direktor Centra za gene i ćelije. Imunoterapija u VashU Medicine. „Trenutno, 10–20% pacijenata kojima je potrebna CAR-T ćelijska terapija ne može pristupiti tretmanu zbog neuspjeha proizvodnje ili progresije bolesti tokom proizvodnje. Terapijske CAR-NK ćelije proizvedene iz iPSC-a rješavaju neka od ključnih ograničenja CAR-T ćelijske terapije i mogao bi učiniti ćelijsku imunoterapiju dostupnijom globalno.“
U ćelijskim imunoterapijama, korišćenje NK ćelija je takođe atraktivna alternativa T ćelijama, delimično zato što su druga klinička ispitivanja pokazala da NK ćelije koje se primenjuju terapeutski imaju tendenciju da izazovu manje ozbiljnih neželjenih efekata nego CAR-T ćelije.
CAR-NK ćelijski proizvod proučavan u ovom ispitivanju, nazvan FT596, razvio je Fate Therapeutics. U poređenju sa tradicionalnim CAR-T ćelijskim proizvodima, FT596 ima nekoliko razlika u dizajnu i proizvodnji koje bi mogle smanjiti troškove, ubrzati proizvodnju i učiniti ovu vrstu ćelijske imunoterapije dostupnom većem broju pacijenata širom sveta.
FT596 ima karakteristike koje omogućavaju ćelijama CAR-NK da ciljaju rak na dva različita načina kako bi se izbegla rezistencija tumora, u poređenju sa standardnom CAR-T ćelijskom terapijom, koja cilja ćelije raka samo na jedan način.
Proizvodi CAR-T ćelija se prave sakupljanjem T ćelija od donatora ili direktno od pacijenta, isporukom u proizvodni pogon, genetskom modifikacijom, proširenjem njihovog broja i zatim slanjem nazad da bi se dale pacijentu u procesu koji traje tri do pet nedelja. Indukovani pluripotentni proizvodi CAR-NK ćelija izvedeni iz matičnih ćelija, kao što je FT596, eliminišu sakupljanje, početnu isporuku i proizvodnju specifičnu za pacijenta, jer su već dostupni i dostupni su odmah za široki pristup pacijentima.
Ove terapeutske CAR-NK ćelije su napravljene od indukovanih pluripotentnih matičnih ćelija dobijenih iz zdravih donorskih fibroblastnih ćelijskih linija sa centralizovanom proizvodnjom velikog broja doza po proizvodnom ciklusu. Ove CAR-NK ćelije se mogu pripremiti unapred, uskladištiti i poslati pacijentovom lekaru kada je to potrebno ili unapred.
Ovo je slično lekovima koji se prodaju u apoteci, što potencijalno čini CAR-NK ćelijske terapije izvedene iz iPSC-a pristupačnijim pacijentima na mestima gde zdravstvene službe nemaju infrastrukturu za prikupljanje, zamrzavanje i otpremu ćelija donora, prema istražiteljima. Proces proizvodnje CAR-NK ćelija takođe izbegava varijabilnost koja se vidi u proizvodima ćelijske terapije kada početne ćelije potiču od jedinstvenog donora svaki put.
Da bi se procenila bezbednost gotove ćelijske imunoterapije, studija je primenila CAR-NK ćelije na 86 pacijenata sa B-ćelijskim limfomima koji se teško leče. U proseku, pacijenti su već primili četiri linije terapije, uključujući CAR-T ćelijsku terapiju koju je odobrila FDA za 33 pacijenta. Njihovi kanceri ili nisu reagovali na te tretmane u početku ili su se kasnije vratili. Pacijenti sa limfomom čija se bolest vratila nakon nekoliko linija terapije imaju veoma lošu prognozu, pri čemu većina podleže bolesti u roku od nekoliko meseci.
Ispitivanje je istraživalo eskalaciju doza CAR-NK ćelija i otkrilo da pacijenti tolerišu čak i najveću dozu datu u ovom ispitivanju. Istraživači su testirali samo ove CAR-NK ćelije kod 18 pacijenata, a za ostatak, u kombinaciji sa rituksimabom, monoklonskim antitelom koje pomaže daljem usmeravanju CAR-NK ćelija na ćelije limfoma.
Ukupno 10 učesnika studije iskusilo je sindrom slabog oslobađanja citokina, nuspojavu imunoterapije koja je lečena dodatnim tretmanima. Nijedan od pacijenata nije doživeo neurotoksičnost, što može biti ozbiljna komplikacija za neke pacijente koji primaju terapiju CAR-T ćelijama. Ovi rezultati sugerišu da se CAR-NK ćelije mogu bezbedno davati u ambulantnim uslovima.
Na eksperimentalnu terapiju najviše su reagovali pacijenti sa folikularnim limfomom, spororastućim oblikom raka krvi. Svi su reagovali barem delimično, a 85% je doživelo potpuni odgovor, što znači da se njihov rak više nije mogao otkriti nakon tretmana sa CAR-NK ćelijama. Ovaj odgovor se nastavio u proseku skoro 17 meseci nakon tretmana. Među 20 pacijenata sa relapsom ili uznapredovalom bolešću nakon standardne terapije CAR-T ćelijama koji su zatim primili terapiju ćelijama CAR-NK plus rituksimab, 45% je odgovorilo, a 30% je postiglo potpunu remisiju.
„Kod pacijenata sa folikularnim limfomom, FT596 je pokazao uporedivu efikasnost sa tri CAR-T ćelijske terapije koje je odobrila FDA, ali sa značajno smanjenom toksičnošću“, rekao je Ghobadi. „Za pacijente sa velikim B-ćelijskim limfomom koji su podvrgnuti terapiji CAR-T ćelijama koju je odobrila FDA, približno 60% doživi recidiv. Ovi pacijenti imaju veoma ograničene mogućnosti lečenja, a većina preživi samo nekoliko meseci. Ova studija pokazuje da skoro polovina ovi pacijenti bi mogli postići još jednu potpunu ili delimičnu remisiju sa FT596, što predstavlja značajno poboljšanje.“
Očigledna sigurnost novog pristupa takođe ga čini privlačnim za istraživanje potencijala CAR-NK ćelija u lečenju solidnih tumora i autoimunih bolesti.
