Kombinovana imunoterapija sa anti-PD-L1 monoklonskim antitelom durvalumabom i drugim novim agensima nadmašuje sam durvalumab u neoadjuvantnom (pre-hirurškom) okruženju za ranu fazu raka pluća bez malih ćelija (NSCLC), prema istraživačima sa Univerziteta u Tekas MD Anderson Cancer Center.
Nalazi, objavljeni u Cancer Discovery, prvi put su predstavljeni na godišnjem sastanku Američkog udruženja za istraživanje raka (AACR) 2022.
Multicentrično, randomizovano kliničko ispitivanje faze II NeoCOAST procenjivalo je neoadjuvantni durvalumab sam i u kombinaciji sa svakom od sledećih novih imunoterapije: oleclumab sa monoklonskim antitelom na CD73, monoklonskim antitelom na NKG2A monalizumab i anti-STAT3 antisense dansenseo antisense. Iako studija nije bila statistički podržana za poređenje ruku, sve kombinacije su rezultirale brojčano većim stopama velikog patološkog odgovora (MPR) nego kod monoterapije durvalumabom.
„Ova studija se zasniva na rastućim dokazima da kombinovana imunoterapija ima ulogu u neoadjuvantnom okruženju za ovu populaciju pacijenata“, rekla je Tina Cascone, MD, Ph.D., vanredni profesor torakalne/medicinske onkologije glave i vrata i glavni autor studija. „Na kraju, želimo da pružimo pacijentima šansu da žive duže bez povratka raka.
Ispitivanje NeoCOAST doprinosi nedavnom napretku u neoadjuvantnom tretmanu za NSCLC, uključujući rezultate faze II NEOSTAR studije objavljene u Nature Medicine, koji su pokazali da nivolumab i ipilimumab zajedno izazivaju veće odgovore od nivoalumaba samog, i odobrenje nivolumaba u kombinaciji sa baziranom na platini u martu 2022. hemoterapija iz studije Checkmate-816. Kombinacije durvalumaba koje su prethodno testirane u ispitivanju faze II COAST pokazale su se efikasnim u neresektabilnom stadijumu III NSCLC, što daje razlog za testiranje u ranijoj fazi bolesti.
NeoCOAST studija je uključila 84 pacijenta sa nelečenim, resektabilnim (>2 cm), stadijumom I-IIIA NSCLC, između marta 2019. i septembra 2020. Većina pacijenata su bili muškarci (59,5%) i imali su istoriju pušenja (89%). Srednja starost je bila 67,5 godina, a rasni slom je bio 89% belaca, 6% crnaca, 2% Azijata i 2% ostalih. Osamdeset tri pacijenta su primila jedan 28-dnevni ciklus neoadjuvantnog durvalumaba samostalno ili u kombinaciji sa drugom terapijom.
Primarna krajnja tačka bila je MPR koju je procenio istraživač, definisan kao ≤10% rezidualnih održivih tumorskih ćelija u reseciranom tumorskom tkivu i uzorkovanim čvorovima tokom operacije. Istraživači su procenili patološki potpuni odgovor (pCR) ili potpuni nestanak održivih tumorskih ćelija kao sekundarnu krajnju tačku. Istraživačke krajnje tačke uključivale su tumorske, fekalne i krvne biomarkere.
Sve kombinacije su imale brojčano veće stope MPR i pCR od monoterapije, i nije bilo statistički značajnih razlika u odgovorima između kombinovanih grupa:
Bezbednosni profil u ruci monoterapije durvalumabom (neželjeni događaji povezani sa lečenjem kod 34,6% pacijenata) bio je sličan prethodno objavljenim podacima za anti-PD-1/PD-L1 antitela. Nisu identifikovani novi bezbednosni signali ni sa jednim od kombinovanih režima (neželjeni događaji povezani sa lečenjem primećeni su kod 43,8% do 57,1% pacijenata).
MPR je bio povezan sa početnom ekspresijom PD-L1 tumora od ≥1% u kombinovanim grupama oleclumaba i monalizumaba. U kombinaciji sa oleclumabom (anti-CD73), visoka početna ekspresija CD73 bila je povezana sa patološkom regresijom tumora, a tretman je smanjio ekspresiju CD73 na tumorskim ćelijama, kao što je ranije primećeno u drugim studijama.
Kombinacija oleclumaba je takođe bila povezana sa većom gustinom prirodnog ubice (NK) i CD8 T ćelija u tumorskom centru na lečenju u poređenju sa početnom linijom, što ukazuje na povećanu infiltraciju efektorskih ćelija u mikrookruženje tumora.
Ažurirane translacione studije tumorskih tkiva i uzoraka krvi otkrile su uticaj neoadjuvantnog tretmana na imuni sistem. Analiza transkriptoma na uzorcima pre i posle tretmana pokazala je povećanje gena povezanih sa citotoksičnošću, tercijarne limfoidne strukture i regrutovanje limfocita, sve indikatore aktiviranog imunološkog odgovora.
Broj pacijenata bez otkrivene cirkulišuće tumorske DNK (ctDNK) progresivno se povećavao od pre do tretmana i praćenja nakon operacije, naglašavajući vezu između smanjenja nivoa ctDNK i poboljšanih ishoda pacijenata. Značajno je da je operacija bila najefikasnija intervencija koja je rezultirala čišćenjem ctDNK. Istraživači su takođe otkrili obogaćivanje korisnih bakterija u mikrobiomu creva pacijenata koji su postigli MPR. Ove bakterije su ranije bile povezane sa povoljnim odgovorom imunoterapije na nekoliko tipova raka.
„Naša studija je svedočanstvo o tome kako klinička ispitivanja osmišljena sa translacionim nalazima na umu mogu podržati brz napredak novih kombinacija zasnovanih na imunitetu do studija većeg obima“, rekao je Cascone. „Ohrabruju me ovi rani nalazi dok radimo na smanjenju rizika od recidiva i povećanju stope izlečenja za pacijente sa ranim stadijumom raka pluća ne-malih ćelija.“
Ograničenja studije uključuju istraživačku prirodu krajnjih tačaka, male veličine uzoraka i ishode koje je procenio istraživač bez centralnog pregleda.
Na osnovu ovih rezultata i nedavnog odobrenja neoadjuvantnog nivolumaba plus hemoterapije, tim je pokrenuo naknadno randomizovano kliničko ispitivanje, NeoCOAST-2, sa Casconeom kao globalnim glavnim istraživačem. Ispitivanje sada uključuje pacijente sa resektabilnim NSCLC stadijuma IIA-IIIA da primaju neoadjuvantni durvalumab u kombinaciji sa hemoterapijom i ili oleclumabom ili monalizumabom ili drugim novim i obećavajućim imunoonkološkim (I-O) agensima, nakon čega sledi operacija i adjuvantni durvalumab ili olecmonalizumab plus drugi I-O agenti.
