Mnoga klinička ispitivanja novih lekova protiv raka mogu na neodgovarajući način isključiti neke ljude sa „Duffi-null fenotipom“, osobinom koja se nalazi pretežno kod ljudi afričkog ili bliskoistočnog porekla, izvještavaju istraživači sa Instituta za rak Dana-Farber i Univerziteta Kueen Mari u Londonu u studiji. objavljeno u JAMA Netvork Open.
Fenotip Duffi-null dovodi do relativno nižeg nivoa belih krvnih zrnaca zvanih neutrofili kada se meri u krvi. To nije zato što imaju manje neutrofila u celini, već zato što se češće nalaze u drugim telesnim tkivima.
Testovi koji ograničavaju podobnost za kliničko ispitivanje na pacijente sa određenim nivoima neutrofila u krvi mogu stoga biti nepravedno diskriminirajući prema pacijentima koji bi potencijalno mogli imati koristi od probnih terapija.
Neuspeh da se uzme u obzir Duffi-null fenotip takođe znači da preporuke za mnoge standardne lekove protiv raka neprikladno zahtevaju manje efikasne doze za neke pojedince, kažu istraživači.
Testovi koji broje neutrofile u uzorku krvi se vrše kako bi se osiguralo da pacijenti mogu bezbedno da se leče hemoterapijom ili drugim lekovima protiv raka. Nivo neutrofila, belih krvnih zrnaca koji ubijaju bakterije i druge strane mikrobe, često se smanjuju lekovima protiv raka, što potencijalno povećava rizik od infekcije.
Da bi se pacijenti kvalifikovali za kliničko ispitivanje ili standardnu dozu mnogih lekova protiv raka, njihovi nivoi neutrofila moraju biti iznad određenog praga kako bi se osiguralo da će zadržati dovoljno ovih ćelija nakon lečenja.
Prag je utvrđen studijama sprovedenim prvenstveno na pacijentima evropskog porekla koji retko imaju Duffi-null fenotip. Mnogi zdravi ljudi sa Duffi-null fenotipom (uglavnom ljudi afričkog i bliskoistočnog porekla), međutim, normalno imaju niže nivoe neutrofila u krvi i relativno više u drugim tkivima.
„Prirodne varijacije u broju neutrofila među ljudima različitog porekla istorijski su opisane netačnom i sada zastarjelom dijagnozom ‘benigna etnička neutropenija’“, kaže Stephen Hibbs sa Univerziteta Kueen Mari u Londonu, koji je vodio studiju za koju je Endrju iz Dana-Farbera Hantel, MD je stariji autor.
„Ali pošto je otkriveno da je ova varijacija uzrokovana nultim fenotipom Duffi-ja, moramo preispitati načine na koje pogrešna interpretacija broja neutrofila može uticati na negu pacijenata.“
„Ljudi sa fenotipom Duffi-null podjednako su sposobni da se bore protiv infekcija u poređenju sa drugima“, kaže Hantel. „Zabrinutost je što su isključeni iz kliničkih ispitivanja jer normalni nivoi neutrofila u krvi za njih mogu pasti ispod graničnih tačaka za učešće u ispitivanju. U ovoj studiji smo istražili u kojoj meri se to dešava.“
Istraživači su ispitali kriterijume za učešće u 289 glavnih ispitivanja lekova faze III za pet najčešćih karcinoma u Sjedinjenim Državama i Ujedinjenom Kraljevstvu: rak prostate, dojke, kolorektalni rak i rak pluća i melanom. Lekovi su uključivali hemoterapijske agense, ciljane terapije i hormonske terapije (koje generalno ne smanjuju nivoe neutrofila).
Otkrili su da je 76,5% studija isključilo pacijente čiji je broj neutrofila u krvi bio u normalnom opsegu za osobe sa Duffi-null fenotipom. Ispitivanja sa najvećom stopom isključenja — 86,4% — bila su za pacijente sa kolorektalnim karcinomom. Čak su i ispitivanja hormonskih terapija karcinoma — koja generalno ne smanjuju nivoe neutrofila — imala značajnu stopu isključenja.
Istraživači su takođe ispitali u kojoj meri protokoli kliničkih ispitivanja zahtevaju da se doze lekova modifikuju za pacijente sa nižim brojem neutrofila.
„Smernice za lečenje koje je postavila Nacionalna sveobuhvatna mreža za rak, ili NCCN, zasnovane su na kliničkim ispitivanjima u kojima su ti lekovi testirani“, objašnjava Hantel.
„Ako ispitivanje predviđa da dozu treba smanjiti ili odložiti ako je broj neutrofila u krvi pacijenta ispod određenog nivoa, lekari često koriste te modifikacije kada se lek odobri kao standardna terapija. Znamo da su u mnogim slučajevima stope preživljavanja niže. za pacijente koji primaju smanjene ili odložene doze.“
Istraživači su pregledali 71 klinička ispitivanja koja su dovela do NCCN preporučenih režima lečenja. Otkrili su da je više od polovine zahtevalo smanjenje doze leka, odlaganje njegove primene ili zaustavljanje ako je broj neutrofila učesnika pao ispod nivoa koji je još uvek bio normalan za ljude sa Duffi nul fenotipom.
Kada su pogledali preporučene promene na osnovu pojedinačnih oznaka Uprave za hranu i lekove za svaku korišćenu terapiju, primećena je slična stopa promena doze.
„Efekat ovih preporuka je neprikladno smanjenje intenziteta lečenja za pacijente koji bi verovatno tolerisali redovne doze“, kaže Hantel.
Na osnovu svojih nalaza, istraživači preporučuju da klinička ispitivanja lekova protiv raka omoguće ulazak pacijentima sa nižim, ali normalnim za njih brojem neutrofila. „Svako ko je pregledan za ulazak u probu treba da bude testiran na fenotip Duffi-null. Ako je Duffi-null i njihov broj je u referentnom opsegu za tu grupu, trebalo bi da bude primljen,“ primećuje Hantel.
Za trenutna i buduća ispitivanja, isti princip bi trebalo da se koristi u određivanju da li su učesnicima u ispitivanju potrebne niže ili odložene doze: ljudi sa Duffi-null fenotipom čiji su neutrofili u njihovom zdravom opsegu trebalo bi da imaju pravo na pune doze ispitivanog leka. Za ispitivanja koja su već završena, potrebne su dodatne studije kako bi se utvrdilo da li je davanje punih doza ljudima sa Duffi-null fenotipom i nižim brojem neutrofila bezbedno i efikasno, kažu istraživači.
„Zdravstvena nejednakost u lečenju i istraživanju raka ima mnogo uzroka, a neke je teže rešiti od drugih. Kriterijumi za neutrofile za klinička ispitivanja i modifikacije doze su skriveni doprinos nejednakosti koja se može ispraviti. Sada je potrebna akcija za izmenu ovih kriterijuma kako bi se osiguralo da pacijenti sa Duffi-null nisu u nepovoljnom položaju“, rekao je Hibs.
