Mikrobi koji izazivaju bolesti razvili su sofisticirane strategije za invaziju na telo, cvetanje u često neprijateljskom okruženju i izbegavanje imunološke odbrane. U novoj studiji, profesorka Šeril Nikerson, njene kolege sa Državnog univerziteta u Arizoni i saradnici sa Univerziteta u Sinsinatiju i NASA Džonson svemirskog centra proučavaju fizičke sile koje vode ovo ponašanje u soju salmonele, bakterijskom patogenu otpornom na više lekova. Njihovi uvidi mogu ubrzati dizajn novih terapija za rešavanje po život opasnih bakterijskih infekcija, kao što je sepsa.
Studija, koja se pojavljuje u časopisu Gut Microbes, istražuje kako patogeni poput salmonele menjaju svoje karakteristike bolesti pod tečnim uslovima smicanja poput onih sa kojima se susreću u našim telima tokom infekcije.
Smicanje tečnosti je mehanička sila uzrokovana protokom tečnosti, kao što je duž zidova krvnih sudova ili preko površina ćelija u crevima. Smicanje tečnosti može uticati na to kako se bakterije ponašaju i komuniciraju sa ćelijama domaćina tokom infekcije na načine koji nisu predviđeni kada se ovi organizmi uzgajaju u tradicionalnim laboratorijskim uslovima.
Na primer, smicanje tečnosti može uticati na sposobnost bakterija kao što je salmonela da se prianjaju i napadnu tkiva domaćina, što može igrati ključnu ulogu u razvoju i napredovanju bolesti. Uprkos njihovoj važnosti, efekti fizičke dinamike, uključujući smicanje tečnosti na ponašanje ćelija, ostaju uglavnom neistraženi.
Istraživači su koristili matematičko modeliranje i laboratorijska istraživanja bakterijskih kultura da bi proučili kako se geni i osobine salmonele tifimurijuma rezistentne na više lekova menjaju u različitim okruženjima smicanja fiziološke tečnosti. Uslovi proizvedeni u laboratorijskim eksperimentima oponašaju tranziciju bakterija tokom njihovog putovanja iz crevnog trakta u krvotok, uzrokujući često fatalne infekcije krvi poznate kao sepsa.
„Ozbiljan zdravstveni rizik od infekcija koje se prenose krvlju pogoršan je brzo rastućom stopom antimikrobne rezistencije kod patogena, stvarajući „savršenu oluju“ koja je značajno povećala morbiditet i smrtnost širom sveta“, kaže Nikerson, profesor iz Centra za biodizajn. za osnovnu i primenjenu mikrobiomiku i Školu prirodnih nauka na ASU.
Postoji više od 2.600 različitih vrsta salmonele. Iako su ove bakterije ozloglašene po tome što izazivaju bolesti koje se prenose hranom, poznato je da samo podskup izaziva infekcije kod ljudi, što čine sa impresivnom učestalošću.
Salmonela je jedan od vodećih uzroka gastrointestinalnih bolesti širom sveta. Prema podacima Svetske zdravstvene organizacije, infekcije netifusnom salmonelom dovode do skoro 94 miliona slučajeva gastroenteritisa i oko 155.000 smrtnih slučajeva godišnje. Samo u Sjedinjenim Državama, Centri za kontrolu i prevenciju bolesti procenjuju da salmonela svake godine izaziva oko 1,35 miliona infekcija, 26.500 hospitalizacija i 420 smrtnih slučajeva.
Salmonella tiphimurium ST313 soj D23580, patogen istražen u studiji, povezan je sa visoko invazivnim infekcijama u podsaharskoj Africi i drugde. Za razliku od drugih sojeva S. tiphimurium koji prvenstveno izazivaju gastroenteritis, D23580 često dovodi do teških i fatalnih sistemskih infekcija, uključujući i krvotok. Ovaj opasan soj je takođe otporan na mnoge tretmane antibioticima, što doprinosi većoj stopi morbiditeta i mortaliteta.
Infekcije S. tiphimurium ST313 takođe imaju veću verovatnoću da izazovu invazivnu bolest od klasičnih sojeva S. tiphimurium koji izazivaju gastrointestinalne bolesti, što dovodi do sepse i teške bolesti, posebno kod osoba sa oslabljenim imunitetom, kao što su oni sa HIV-om ili malarijom, i male dece.
Sepsa je po život opasan odgovor na infekciju uzrokovanu širokim spektrom bakterija, virusa, gljivica i parazita. Prema podacima Svetske zdravstvene organizacije, 2020. godine bilo je oko 49 miliona slučajeva sepse, što je rezultiralo sa 11 miliona smrtnih slučajeva, što čini oko 20% svih globalnih smrtnih slučajeva. Ovo čini sepsu značajnim globalnim zdravstvenim problemom, čak smrtonosnijim od nekih drugih velikih stanja poput raka i koronarne bolesti.
Razumevanje biologije i epidemiologije sojeva ST313 kao što je D23580 je ključno za razvoj ciljanih intervencija, poboljšanje dijagnostičkih metoda i dizajniranje efikasnih tretmana i vakcina za borbu protiv infekcija.
„Integracijom matematičkog modeliranja, mikrobiologije i biofizike, ova studija unapređuje naše razumevanje kako mehaničke sile relevantne za one sa kojima se mikrobi susreću u inficiranom domaćinu mogu uticati na ishod infekcije, uključujući one koji dovode do sepse, i nudi holističkiji pristup za studiju. biologije sistema domaćin-mikrob“, kaže glavni autor Jiseon Iang.
Iako je sepsa treći vodeći uzrok smrti u svetu, malo je razumevanja mehanizama odgovornih za ovu smrtonosnu bolest. To je rezultiralo nedostatkom efikasnih terapijskih tretmana. Ovo je delimično posledica proučavanja patogena koji izazivaju sepsu u tradicionalnim laboratorijskim uslovima koji ne uspevaju da repliciraju sile smicanja fiziološke tečnosti sa kojima se mikrobi normalno susreću u telu tokom prelaska iz inficiranih tkiva u krvotok.
Pored toga, brz porast antimikrobne rezistencije bakterijskih patogena predstavlja stvarnu pretnju za lečenje sepse, jer smanjuje broj tretmana koji su dostupni pacijentima sa sepsom.
Da bi istražili sile smicanja tečnosti, istraživači su koristili uređaj koji se zove bioreaktor sa rotirajućim zidom za kultivaciju soja S. tiphimurium D23580. Specijalizovani bioreaktor su modifikovali istraživači kako bi simulirali širi spektar uslova smicanja tečnosti sa kojima će se mikroorganizmi poput bakterija susresti u telu.
Koristeći ovaj pristup, istraživači su simulirali i kvantificirali različite uslove smicanja tečnosti, u rasponu od niskog smicanja tečnosti koje doživljavaju bakterije u crevnom traktu do visokog smicanja tečnosti u krvotoku tokom sepse.
„Na mnogo načina, zdravstvena opasnost od septičkih infekcija predstavlja tihi rizik koji je u poslednje dve decenije ubio više ljudi nego COVID-19. Shodno tome, posebno smo osmislili ovu studiju kako bismo stekli novi uvid u mehanizme sepse kako bismo razvili efikasniji terapijski tretmani“, kaže Nickerson.
Istraživanje je prvo koje pokazuje da inkrementalne promene sila smicanja tečnosti menjaju reakcije na stres, preživljavanje u imunim ćelijama zvanim makrofagi, kolonizaciju crevnih ćelija čoveka i globalnu ekspresiju gena u bilo kom soju ST313, pružajući uvid u to kako se tečnosti smičuće sile susreću sa bakterijama tokom infekcija može uticati na njihovu sposobnost da prežive i izazovu bolest.
Studija predstavlja prekretnicu u tekućoj potrazi za razumevanjem kako mehaničke sile poput smicanja tečnosti pomažu u vođenju i regulaciji bakterija tokom infekcije – polje na kojem su Nickerson i njene kolege pomogli u postavljanju temelja pre više od dve decenije.
