Jedna od primarnih uloga imunog sistema je da otkrije i ubije ćelije koje su stekle kancerogene mutacije. Međutim, neke ćelije raka u ranoj fazi uspevaju da izbegnu ovaj nadzor i razviju se u naprednije tumore.
Nova studija MIT-a i Instituta za rak Dana-Farber identifikovala je jednu strategiju koja pomaže ovim prekanceroznim ćelijama da izbegnu imunološku detekciju. Istraživači su otkrili da rano u razvoju raka debelog creva, ćelije koje uključuju gen koji se zove SOKS17 mogu postati u suštini nevidljive za imuni sistem.
Ako bi naučnici mogli da pronađu način da blokiraju funkciju SOKS17 ili put koji on aktivira, ovo bi moglo ponuditi novi način lečenja raka u ranoj fazi pre nego što prerastu u veće tumore, kažu istraživači.
„Aktivacija programa SOKS17 u najranijim fazama formiranja kolorektalnog karcinoma je kritičan korak koji štiti prekancerozne ćelije od imunog sistema. Ako možemo da inhibiramo program SOKS17, možda bismo mogli bolje da sprečimo rak debelog creva, posebno kod pacijenata koji su skloni razvoju polipa debelog creva“, kaže Omer Iilmaz, vanredni profesor biologije na MIT-u, član MIT-ovog Koh instituta za integrativno istraživanje raka i jedan od starijih autora studije.
Judith Agudo, glavni istraživač na Institutu za rak Dana-Farber i docent na Harvardskoj medicinskoj školi, takođe je viši autor studije, koja se pojavljuje u časopisu Nature.
Glavni autor rada je naučnik MIT Norihiro Goto. Ostali saradnici su Tajler Džeks, profesor biologije i član Koh instituta MIT-a; Džeksov bivši postdok Piter Vestkot, koji je sada docent u laboratoriji Cold Spring Harbor; i MIT postdoc Saori Goto.
Rak debelog creva obično nastaje u dugovečnim ćelijama koje se nazivaju crevne matične ćelije, čiji je zadatak da kontinuirano regenerišu sluznicu creva. Tokom svog dugog veka, ove ćelije mogu akumulirati kancerogene mutacije koje dovode do formiranja polipa, vrste premalignog rasta koji na kraju može postati metastatski rak debelog creva.
Da bi saznali više o tome kako ove prekancerozne izrasline izbegavaju imunološki sistem, istraživači su koristili tehniku koju su prethodno razvili za uzgoj mini tumora debelog creva u laboratorijskoj posudi, a zatim ih implantirali u miševe. U ovom slučaju, istraživači su konstruisali tumore da eksprimiraju mutirane verzije gena Kras, p53 i APC povezanih sa rakom, koji se često nalaze kod raka debelog creva kod ljudi.
Kada su ovi tumori implantirani miševima, istraživači su primetili dramatično povećanje ekspresije SOKS17 u tumorima. Ovaj gen kodira faktor transkripcije koji je normalno aktivan samo tokom embrionalnog razvoja, kada pomaže u kontroli razvoja creva i formiranja krvnih sudova.
Eksperimenti istraživača su otkrili da kada je SOKS17 uključen u ćelijama raka, on pomaže ćelijama da stvore imunosupresivno okruženje. Među svojim efektima, SOKS17 sprečava ćelije da sintetišu receptor koji normalno detektuje interferon gama, molekul koji je jedno od primarnih oružja imunog sistema protiv ćelija raka.
Bez ovih interferonskih gama receptora, ćelije raka i prekanceroze mogu jednostavno da ignorišu poruke imunog sistema, koje bi ih normalno usmerile da se podvrgnu programiranoj ćelijskoj smrti.
„Jedna od glavnih uloga SOKS17 je da isključi signalni put interferona gama u ćelijama kolorektalnog karcinoma i u ćelijama prekanceroznog adenoma. Isključivanjem signalizacije interferon gama receptora u ćelijama tumora, ćelije tumora postaju skrivene od T ćelija i mogu rasti u prisustvo imunog sistema“, kaže Jilmaz.
Bez interferonske gama signalizacije, ćelije raka takođe minimiziraju svoju proizvodnju molekula zvanih MHC proteini, koji su odgovorni za prikazivanje kancerogenih antigena imunološkom sistemu. Neosetljivost ćelija na interferon gama takođe ih sprečava da proizvode imune molekule zvane hemokini, koji normalno regrutuju T ćelije koje bi pomogle u uništavanju ćelija raka.
Kada su istraživači generisali organoide tumora debelog creva sa nokautiranim SOKS17 i implantirali ih u miševe, imuni sistem je bio u stanju da napadne te tumore mnogo efikasnije. Ovo sugeriše da sprečavanje ćelija raka da isključe SOKS17 može ponuditi način lečenja raka debelog creva u njegovim najranijim fazama.
„Samo isključivanjem SOKS17 u prilično složenim tumorima, uspeli smo da u suštini uništimo sposobnost ovih tumorskih ćelija da opstanu“, kaže Goto.
Kao deo svoje studije, istraživači su takođe analizirali podatke o ekspresiji gena kod pacijenata sa rakom debelog creva i otkrili da je SOKS17 imao tendenciju da bude visoko eksprimiran u ranom stadijumu raka debelog creva, ali je opao kako su tumori postali invazivniji i metastatski.
„Mislimo da ovo ima mnogo smisla jer kako kolorektalni karcinomi postaju invazivniji i metastatski, postoje i drugi mehanizmi koji stvaraju imunosupresivno okruženje“, kaže Iilmaz. „Kako rak debelog creva postaje agresivniji i aktivira ove druge mehanizme, onda je manje važnosti za SOKS17.“
Smatra se da je faktore transkripcije kao što je SOKS17 teško ciljati upotrebom lekova, delom zbog njihove neorganizovane strukture, tako da istraživači sada planiraju da identifikuju druge proteine sa kojima SOKS17 stupa u interakciju, u nadi da bi moglo biti lakše blokirati neke od tih interakcija.
Istraživači takođe planiraju da istraže šta pokreće SOKS17 da se uključi u prekanceroznim ćelijama.
