Pre nešto više od godinu dana, Evropska unija i Američka uprava za hranu i lekove odobrile su novi antiretrovirusni lek za lečenje infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV). Lenacapavir je prvi lek koji je dostupan pacijentima koji je dizajniran da se nosi u zaštitnom oklopu HIV-a – kapsid HIV-a.
Međunarodni tim istraživača predvođen medicinskim istraživačima UNSV Sidneja sada ima detalje o tome kako ovaj novi lek gura kapsid HIV-a do tačke loma, zaustavljajući virus u svojim stazama. Molekularni mehanizmi koje su otkrili objavljeni su u časopisu eLife i mogli bi pomoći da se poboljšaju i dizajniraju efikasnije antivirusne terapije.
HIV obavija svoj genetski materijal u proteinski omotač kako bi zaštitio virus dok pretvara svoju genomsku RNK u DNK na putu do jezgra nakon ulaska u ciljnu ćeliju. Razvijen od strane biofarmaceutske kompanije Gilead Sciences, lenakapavir je dizajniran da osujeti upravo ovu zaštitu koju pruža kapsid. Ovaj moćan lek sa dugotrajnim dejstvom je prva i do sada jedina odobrena anti-HIV terapija koja je to učinila.
„Činjenica da kapsid igra centralnu ulogu u više faza životnog ciklusa virusa i stoga predstavlja zaista dobru metu za lek, koncept je koji se pojavio tek poslednjih godina“, rekao je profesor Til Beking, koji je vodio tim zajedno sa dr David Jackues.
Kombinovanjem studija o infekciji ćelija sa snimanjem sa jednim molekulom, istraživači su pokazali kako lenakapavir poremeti životni ciklus HIV-a. Neki su teoretisali da lek očvršćava kapsid kako bi zaključao virus, sprečavajući ga da uspostavi infekciju. Umesto toga, tim je video da je kapsid, ojačan lekom, zapravo postao veoma krt.
„Ono što smo otkrili je da je ova hiperstabilizacija zapravo dovela do preranog loma kapsida, pre nego što virus može da završi pretvaranje svoje RNK u DNK“, rekao je profesor Beking.
U ciljnoj ćeliji, kapsid bi puknuo pre nego što virus dospe u jezgro, ostavljajući njegov genetski materijal izložen neprijateljskom okruženju u citoplazmi ćelije domaćina. Da bi proučavao efekat lenakapavira na pojedinačne kapside tokom vremena, tim je radio sa neinfektivnim česticama sličnim HIV-u koje proizvode ćelije.
„Sa našom postavkom mikroskopa, možemo da pogledamo integritet kapsida. Praćenjem oslobađanja fluorescentnih oznaka ubačenih u kapsid, možemo da utvrdimo kada tačno pukne“, rekao je dr Volš, jedan od vodećih autora studije.
Sa dr Leom Džejmsom i drugim kolegama iz Laboratorije za molekularnu biologiju u Velikoj Britaniji, tim je takođe ispitao izgradnju novih kapsida, ponovo kreirajući proces koji bi se odvijao nakon što se novonastale kopije virusnog genoma skupe za oslobađanje od zaraženih ćelije.
Otkrili su da je lenakapavir sabotirao integritet kapsida u ovoj fazi životnog ciklusa HIV-a tako što je ubrzao konstrukciju kapsida da bi iznudio greške u konstrukciji. Proizvedeni deformisani kapsidi nisu bili u stanju da se pravilno zatvore i nisu uspeli da zaštite virusni genom od napada.
Ova studija ne samo da rešava debatu o tome da li lekovi koji ciljaju kapsid jačaju ili slabe kapsid, otkriveni mehanizam bi takođe mogao da se iskoristi za ciljanje drugih virusa koji grade kapside da bi se zaštitili od odbrane domaćina.
„Lenakapavir je za redove veličine bolji od bilo kog drugog jedinjenja koje cilja na kapsid. Naši rezultati daju zaista dobar plan kako ovaj lek može da bude tako neverovatno efikasan“, rekao je dr Volš.
