Ćelije u vašem pankreasu, kao i ljudi, mogu samo da podnesu toliki stres pre nego što počnu da se razgrađuju. Određeni stresori, kao što su zapaljenje i visok šećer u krvi, doprinose razvoju dijabetesa tipa 2 tako što preplavljuju ove ćelije.
Istraživači iz Džeksonove laboratorije (JAKS) su sada otkrili da su promene sekvence DNK za koje se zna da povećavaju rizik od dijabetesa povezane sa tim koliko dobro ćelije pankreasa mogu da podnesu dve različite vrste molekularnog stresa. Kod ljudi sa ovim DNK promenama, ćelije u pankreasu koje proizvode insulin mogu biti verovatnije da će otkazati ili umreti kada su izložene stresu i upali.
„Na kraju, želimo da razvijemo nove načine za prevenciju i lečenje dijabetesa tipa 2 ciljanjem na gene i puteve koji su poremećeni kod ljudi koji su najpodložniji bolesti“, rekao je Michael L. Stitzel, vanredni profesor na JAKS-u i ko-stari autor sa JAKS profesorom Dugiu Ucarom, studije objavljene u onlajn izdanju Cell Metabolism od 8. oktobra.
„Ovi nalazi nam daju novi uvid u neke od tih gena i puteva.“
Rad ukazuje na desetine gena koji povezuju ćelijski stres i rizik od dijabetesa, uključujući i onaj koji je već pod istragom kao meta leka za komplikacije dijabetesa tipa 2.
Kada se žive ćelije suočavaju sa izazovima, uključujući oštećenje, upalu ili promene hranljivih materija, one aktiviraju zaštitne odgovore kako bi pokušale da se izbore sa stresom i preokrenu ga. Ali tokom vremena, stalni stres može preplaviti ćelije, uzrokujući da se uspore ili umru.
U beta ćelijama ostrvaca pankreasa, dva tipa ćelijskog stresa su prethodno bila umešana u razvoj dijabetesa tipa 2.
U oba slučaja, stres može na kraju dovesti do toga da beta ćelije ostrva prestanu da proizvode insulin ili odumru.
Stitzel i njegove kolege su želeli da znaju koje gene i proteine koriste ćelije ostrvaca da reaguju i na ER stres i na stres citokina.
„Istraživači su završili više studija koji su proučavali koji su molekularni putevi važni u regulisanju proizvodnje insulina u srećnim, zdravim ćelijama ostrva“, rekao je Stitzel. „Ali radili smo na ovoj hipotezi da ćelije ostrvaca nisu uvek srećne. Dakle, koji su putevi važni kada su ćelije pod stresom i kako promene DNK sekvence povezane sa dijabetesom u svakom od nas utiču na njih?“
Stitzelova grupa je izložila zdrave ljudske ćelije ostrvaca hemijskim jedinjenjima za koja se zna da izazivaju ili ER stres ili stres citokina. Zatim su pratili promene nivoa RNK molekula u ćelijama, kao i koliko su različiti delovi DNK čvrsto ili labavo upakovani unutar ćelija – zamena za to koje gene i regulatorne elemente ćelije koriste u bilo kom trenutku.
Da bi analizirao rezultate, tim je sarađivao sa Ucarom, profesorom i računarskim biologom u JAKS-u. Naučnici su zajedno otkrili da više od 5.000 gena, ili skoro trećina svih gena izraženih u zdravim ćelijama ostrvaca, menjaju svoju ekspresiju kao odgovor na ER stres ili stres na citokine.
Mnogi su bili uključeni u proizvodnju proteina, što je ključno za ulogu ćelija ostrvaca u proizvodnji insulina. Većina gena je bila uključena samo u jedan ili drugi odgovor na stres, što je pokrenulo ideju da dva odvojena puta stresa igraju ulogu u dijabetesu.
Pored toga, oko jedan od osam regulatornih regiona DNK koji se obično koristi u ćelijama ostrvaca je izmenjen stresom. Važno je da je ranije utvrđeno da 86 od ovih regulatornih regiona sadrže genetske varijante kod ljudi koji su najviše izloženi riziku od dijabetesa tipa 2.
„Ovo sugeriše da ljudi sa ovim genetskim varijantama mogu imati ćelije ostrvaca koje reaguju gore na stres od drugih ljudi“, rekao je Stitzel. „Vaše okruženje – stvari poput dijabetesa i gojaznosti – povlači okidač kod dijabetesa tipa 2, ali vaša genetika opterećuje oružje.
Stitzel se nada da će nova lista regulatornih regiona i gena na kraju dovesti do novih lekova za sprečavanje ili lečenje dijabetesa tako što će ćelije ostrvaca potencijalno učiniti otpornijim na stres.
Istraživači su ugradili jedan gen koji je izmenjen zbog oba stresa. Nazvan MAP3K5, pokazalo se da gen menja smrt beta ćelija ostrvaca kod miševa koji sadrže mutaciju koja izaziva dijabetes u genu koji kodira insulin.
U radu, Stitzel i njegove kolege su pokazali da su viši nivoi MAP3K5 doveli do toga da više beta ćelija otočića umire kao odgovor na stres ER. Eliminisanje ili blokiranje MAP3K5, s druge strane, učinilo je ćelije ostrva otpornijim na ER stres i manje je verovatno da će umreti.
Rane studije Selonsertiba, leka koji cilja na MAP3K5, pokazale su da može smanjiti rizik od teških komplikacija dijabetesa. Novi rezultati ukazuju na još jednu moguću ulogu leka – u prevenciji dijabetesa kod ljudi koji su u najvećem riziku od bolesti, kako bi se pomoglo njihovim ćelijama ostrvaca da ostanu da funkcionišu i žive suočene sa ćelijskim stresom.
„Zaista je uzbudljivo što je ovaj terapeutik već u kliničkim ispitivanjima, ali je potrebno mnogo više posla da bi se razumelo da li bi lek mogao da se koristi u primarnoj prevenciji“, rekao je Stitzel.
