Mnogi kanceri u detinjstvu počinju otmicom na molekularnom nivou. Grupa abnormalnih proteina poznatih kao fuzioni proteini aberantno se angažuje sa kolekcijom proteina koja uključuje i isključuje gene. Kao rezultat toga, geni koje treba aktivirati bivaju potisnuti, a geni koje treba potisnuti se aktiviraju, uzrokujući rak.
Istraživači sa Univerziteta u Bafalu sada su bacili više svetla na molekularni mehanizam koji stoji iza ove otmice. Njihova studija, objavljena u Nature Communications, pokazuje da fuzioni proteini i genski regulatorni proteinski kompleks interaguju kroz svoje nesavijene, diskete regione, poznate kao poremećeni domeni.
Uprkos njihovoj nejasnoj prirodi, poremećeni domeni stupaju u interakciju sa visokim stepenom specifičnosti formirajući kapljice nalik tečnosti i mešajući ih zajedno.
„Postojilo je mnogo dokaza da poremećeni regioni proteina igraju ulogu u nastanku raka i drugim velikim ljudskim bolestima, ali pitanje je bilo kako“, kaže viši autor studije, dr Priia Banerjee, vanredni profesor u Departman za fiziku, u okviru UB College of Arts and Sciences.
„Ovde pokazujemo da se ovaj ključni događaj umrežavanja između fuzionih proteina i genskog regulatornog proteinskog kompleksa dešava kroz njihove poremećene domene i da postoji hemijska specifičnost ovog procesa.“
Fuzioni proteini su rezultat odvajanja dela hromozoma i vezivanja za drugi da bi se formirao fuzioni gen. Fuzioni proteini ne dovode uvek do raka, ali neki mogu promeniti aktivnost drugih gena do tačke u kojoj ćelije nekontrolisano rastu i izazivaju rak. Oni su poznati kao fuzioni onkoproteini.
„Da bi se rak razvio, mnogo toga mora da krene naopako. To jest, mora da se desi mnogo mutacija gena. Ali u slučaju nekih pedijatrijskih karcinoma, ovi fuzioni onkoproteini mogu biti jedini krivac“, kaže vođa studije autor, Richoo Davis, Ph.D., postdoc u Banerjeeovoj laboratoriji. „Dakle, samo ciljanje na onkoproteine može biti dovoljno da izleči takve vrste raka u detinjstvu.“
Probojne studije drugih grupa pokazale su da fuzioni onkoproteini menjaju aktivnost gena tako što otimaju glavni remodeler hromatina poznatog kao kompleks SVI/SNF kod sisara. Skoro 20% svih karcinoma kod ljudi ima mutaciju u ovom proteinskom kompleksu.
Banerdžijev tim je želeo da zna kako tačno fuzioni onkoproteini otimaju kompleks. Njihov novi rad, koji se nadovezuje na njihovu prethodnu studiju objavljenu 2021. godine, otkriva da i fuzioni onkoproteini i kompleks SVI/SNF kod sisara interaguju kroz svoje poremećene domene.
Nesposobni da se sklope u jedinstvene trodimenzionalne oblike, domeni poremećaja dugo su ostali zagonetni. Naučna dogma decenijama je bila da se interakcije proteina dešavaju preko strukturiranih regiona proteina koji se spajaju u mehanizmu nalik bravi i ključu.
Međutim, istraživanja u poslednje dve decenije pokazala su da je skoro 30% ljudskog proteoma poremećeno i da regioni poremećaja pokreću neke ključne biološke procese i glavne ljudske bolesti.
Banerjeejev tim je posmatrao specifičan poremećen domen, nazvan prionski slični domeni, iz fuzionih onkoproteina i regulatornog kompleksa gena i otkrio da ovi specifični domeni formiraju kapljice nalik tečnosti, ili organele bez membrane, u jezgru ćelije.
Molekularni kompleksi se formiraju iz domena sličnih prionima i fuzionih onkoproteina i genskih regulatora kada započne njihovo umrežavanje. Ovi kompleksi se zatim kombinuju i formiraju kapljice nalik tečnosti ili ko-kondenzate. Da bi ovo dalje proučavao, Dejvis je koristio sistem za formiranje kapljica aktiviran plavim svetlom koji je omogućio timu da jasnije vidi ove procese. Međutim, postoji izuzetna specifičnost onoga što se može kokondenzovati zajedno da bi aktiviralo aberantnu ekspresiju gena koja vodi do raka.
„Otkrili smo da poremećeni regioni represorskih proteina zapravo ne obogaćuju kapljice formirane od domena sličnih prionima, i mislimo da je ova selektivnost u molekularnom umrežavanju važan mehanizam pomoću kojeg fuzioni onkoproteini doprinose razvoju raka“, kaže Banerjee.
Jednom kada fuzioni proteini uspešno otmu kompleks, oni ga u suštini mogu oduzeti od gena koje bi trebalo da uključe—i dovesti ga do gena koje ne bi trebalo da se uključi.
U budućnosti bi se mogli razviti farmaceutski lekovi koji ciljaju na abnormalno umrežavanje fuzionih proteina sa SVI/SNF kompleksom kako bi se izlečio rak.
„Ovo fundamentalno istraživanje je ključno“, kaže Banerdži. „Ne možemo izlečiti smrtonosnu ljudsku bolest ako u potpunosti ne razumemo molekularno ožičenje ispod nje.“
