Svaka ćelija u našem telu sadrži istu DNK, ali ćelije jetre se razlikuju od moždanih ćelija, a ćelije kože se razlikuju od mišićnih ćelija. Šta određuje ove razlike? Sve se svodi na regulaciju gena; u suštini kako i kada se geni uključuju i isključuju da bi se ispunili zahtevi ćelije. Ali regulacija gena je prilično složena, posebno zato što je sama regulisana drugim delovima DNK.
Postoje dve važne komponente koje kontrolišu regulaciju gena: prva su pojačivači, koji su kratki delovi DNK koji povećavaju verovatnoću da će gen biti aktiviran — čak i ako je taj gen daleko od pojačivača u genomu.
Drugi su specijalizovani proteini, koji se generalno nazivaju „faktori transkripcije“ (TF), koji se vezuju za pojačivače i, grubo rečeno, kontrolišu ekspresiju gena „okrećući“ prekidače za uključivanje/isključivanje gena. TF-ovi dolaze u mnogo različitih varijanti, a trenutne studije procenjuju preko 1600 njih samo u ljudskom genomu.
Uprkos kritičnoj ulozi pojačivača i TF-ova, naučnici su se borili da razumeju detalje o tome kako oni međusobno deluju. Tradicionalni pristupi se fokusiraju na ono što genetičari nazivaju „motivima“ DNK: specifične sekvence, ili obrasci, DNK koji se mogu naći u različitim delovima genoma, poput prepoznatljivog muzičkog motiva koji se pojavljuje u različitim delovima simfonije.
Trenutna strategija je da se pronađu motivi unutar pojačivača koje prepoznaju posebno moćni TF. Međutim, do sada nije uspelo da objasni složenost regulacije gena.
Čini se da pronalaženje ovih pojedinačnih motiva nije dovoljno; bitan je i ukupni „kontekst pojačivača“ u koji su ovi motivi ugrađeni. Ovo je dovelo do potrage za novim metodama za bolje razumevanje kako višestruki TF sarađuju na pojačivačima da bi podesili ekspresiju gena.
Tim naučnika iz grupe Barta Deplanckea u EPFL-u je sada razvio novi pristup za proučavanje interakcije između pojačivača i TF-a. Identifikovali su novu vrstu TF-a „samo kontekst“ — proteina koji izgleda da podstiču aktivnost onih TF-a koji uspostavljaju ćelijski identitet (npr. jetra, krv ili moždane ćelije).
Istraživanje je vodila Judith Kribelbauer, i pruža novo razumevanje kooperativnog okruženja koje TF stvaraju da efikasno regulišu gene. Objavljen je u Nature Genetics.
Istraživači su koristili podatke iz vrste genetske analize nazvane „mapiranje kvantitativnih lokusa osobina pristupačnosti hromatina (caKTL). caKTL su specifične za populaciju varijacije u DNK sekvencama koje utiču na to koliko će region genoma biti dostupan regulatorima gena kao što su TF, što zauzvrat utiče na ekspresiju gena.
Fokusirajući se na pojačivače koji sadrže caKTL, tim je procenio lokaciju motiva različitih TF. Ovo je dovelo do otkrića TF-ova „samo konteksta“, imena koje odražava činjenicu da se ovi DNK motivi nalaze blizu caKTL unutar odgovarajućeg pojačivača.
„Postojanje TF-ova „samo konteksta“ nas je iznenadilo, jer su prethodne studije koje su ispitivale kako varijacija DNK utiče na regulaciju gena fokusirane na TF-ove na koje direktno utiče caKTL“, kaže Kribelbauer.
„Naravno, bili smo znatiželjni šta tačno ovi TF-ovi rade u kontekstu caKTL-a, i da li oni mogu igrati ulogu u odlučivanju koja od brojnih DNK mutacija u našim genomima utiče na regulaciju gena.“
Studija je otkrila da su TF-ovi samo u kontekstu, koji direktno ne iniciraju aktivnost gena, ipak ključni u poboljšanju efekata TF-ova povezanih sa caKTL-om koji iniciraju promene u statusu pojačivača—u suštini, oni pomažu u stvaranju kooperativnog okruženja koje je efikasnije za regulacija važnih gena.
Tim je takođe otkrio da TF-ovi samo za kontekst ne moraju da budu u neposrednoj blizini TF-ova koje poboljšavaju, što sugeriše da rade kroz fleksibilniji i dinamičniji mehanizam saradnje nego što se ranije mislilo.
Još jedan važan nalaz je da TF-ovi samo u kontekstu mogu doprineti formiranju klastera regulatornih faktora, koji su neophodni za održavanje identiteta ćelije. Ovi klasteri mogu formirati složene mreže pojačivača koji rade zajedno da regulišu ekspresiju gena, čineći proces veoma prilagodljivim različitim ćelijskim potrebama.
Otkrivanjem uloge samo kontekstualnih TF-ova, naučnici sada mogu bolje razumeti kako su geni regulisani u zdravlju i bolestima i kako ova regulacija ide po zlu, na primer, kao rezultat mutacija DNK često prisutnih u složenim bolestima poput raka.
Studija takođe pruža okvir za zaključak kako različiti TF sarađuju u različitim ćelijskim kontekstima, što bi moglo dovesti do ciljanijih i efikasnijih genetskih terapija, na primer kroz dizajn sintetičkih pojačivača.
