Zašto neki ljudi imaju malo simptoma, dok se drugi ozbiljno razbole kada su zaraženi virusom kao što je grip ili COVID-19? Dr. istraživač Laura Van Eindhoven pokušala je da odgovori na ovo pitanje gledajući ćelije jednu po ćeliju. Njeno istraživanje pruža dragocen uvid o tome kako pojedinačne imune ćelije utiču na sistemski imunitet, što bi moglo dovesti do personalizovanih terapija za rak i autoimune bolesti u budućnosti.
Nešto što mnoge zbunjuje je niz simptoma koje pokazuju različiti ljudi kada su zaraženi virusom kao što je COVID-19. Neki se jako razbole, dok drugi pokazuju malo ili nimalo simptoma, uprkos činjenici da su pozitivni na virus.
Šta je uzrok takvih varijacija u pogledu simptoma? I kakvu ulogu igraju jednoćelijsko ponašanje i komunikacija? Dr. istraživačica Laura Van Eindhoven je odlučila da se pozabavi ovim i drugim pitanjima posmatrajući kako se pojedinačne ćelije ponašaju kada su zaražene virusom.
„Kada virus napadne, samo mali deo zaraženih ćelija, takozvani prvi reagujući, obaveštavaju druge ćelije oko sebe da su zaražene. Drugim rečima, oni koji prvi reaguju igraju posebnu ulogu u davanju do znanja telu kada je pod napadom“, kaže Van Ejndhoven, koja je doktorirala. istraživanja u grupi za imunoinženjering pod nadzorom Jurjen Tel i Carlijn Bouten.
Da bi obavestili neinficirane ćelije i najvažnije imune ćelije da je telo napadnuto, oni koji prvi reaguju proizvode signalne proteine poznate kao interferoni tipa I (skraćeno IFN-I). „Proizvodnja IFN-is je ključni korak kada je u pitanju uklanjanje virusne infekcije“, primećuje van Ejndhoven. „To je zato što ćelije koje prve proizvode IFN-I pokreću proizvodnju IFN-I u drugim ćelijama, uključujući i imune ćelije. To je kao domino efekat.“
Komunikacija korišćenjem interferona je kritična, ali je važna i komunikacija između imunih ćelija o proizvodnji prave količine interferona. „Ako se proizvodi previše IFN-I, to povećava šanse da neko razvije autoimunu bolest, ali ako se proizvodi premalo, to može dovesti do neuspešnog uklanjanja virusa“, kaže Van Ejndhoven.
Kako onda stvari funkcionišu sa virusnom infekcijom kao što je COVID-19? Van Ejndhoven objašnjava. „Jednom kada se zaraze COVID-19, ključno je da ćelije brzo počnu da proizvode IFN-I, jer to ubrzava proces čišćenja infekcije. Ako se ovaj proces odloži, i potrebno je predugo da ćelije počnu da proizvode IFN- Dakle, virus se može slobodno replicirati, što dovodi do visokog virusnog opterećenja i katastrofalnog prekoračenja proizvodnje IFN-Is. To dovodi do takozvanih citokinskih oluja (nekontrolisana upala koja rezultira teškim stanjima opasnim po život) i hronične upale.“
Pretpostavlja se da se različiti simptomi koje pokazuju pojedinci kada su zaraženi virusima, kao što su grip ili COVID-19, pripisuju različitim stopama početne proizvodnje interferona od strane malog dela ćelija među pojedincima. „Može biti slučaj da oni koji razviju teške simptome nakon infekcije imaju „lenje“ ćelije koje prve reaguju“, primećuje Van Ejndhoven. Dakle, kako se ovo može detaljno proučavati?
„Zahvaljujući nedavnim napretcima, sada imamo tehnologiju za proučavanje ponašanja pojedinačnih imunih ćelija i za manipulaciju njihovim ponašanjem. Drugim rečima, možemo proučavati ćelije jednu po jednu ćeliju“, kaže van Ejndhoven. „Za svoje istraživanje okrenuo sam se eksperimentima sa primarnim imunim ćelijama, izolovanim i od zdravih donatora i od pacijenata sa autoimunim bolestima. Zauzvrat, kompjuterski modeli su nam omogućili da tumačimo laboratorijske rezultate.“
Da bi proučavao pojedinačne imune ćelije u laboratoriji, Van Ejndhoven je koristio mikrofluidne uređaje. „Uspeo sam da proučavam i aktiviram pojedinačne imune ćelije u pikolitarskim kapljicama, što je u prošlosti bilo praktično nemoguće. Ovo je dalo uvid u to kako pojedinačna ćelija komunicira sa ćelijama koje bi mogle biti u blizini.“
Mikrofluidni eksperimenti su možda pomogli u razumevanju ponašanja pojedinačnih ćelija, ali se pokazalo veoma teškim za Van Ejndhoven i njene saradnike da proučavaju ista ponašanja u in vivo okruženju. „Tada smo se okrenuli kompjuterskom modeliranju jer modeli mogu da aproksimiraju veliki ćelijski sistem, dok u isto vreme uzimaju u obzir različite stvari kao što su molekuli u interakciji, složena tkiva, pa čak i pacijent.
Kombinujući mikrofluidiku sa kompjuterskim modeliranjem, Van Ejndhoven je bio u mogućnosti da proučava proizvodnju interferona u pojedinačnim ćelijama i uporedi rezultate sa slučajevima velikih grupa ćelija. Ona i njene kolege su došle do zapanjujućeg otkrića o sudbini ćelija koje prve reaguju, što bi moglo poslužiti kao glavno otkriće kada je u pitanju poboljšanje terapija ciljanih na IFN-je.
„Samo između 1% i 3% ćelija su ćelije koje prve reaguju – prve ćelije koje proizvode IFN-I nakon infekcije. Međutim, ćelije prve reakcije ne počinju nasumično da proizvode IFN-I nakon infekcije, kao što se pretpostavljalo u prošlosti. , moje istraživanje pokazuje da su ove ćelije predodređene da prve reaguju. Njihova sudbina je u velikoj meri unapred određena.“
Uvidi dobijeni u Van Ejndhovenovom istraživanju predstavljaju odskočnu dasku ka razumevanju osnova kako pojedinačne ćelije kolektivno obavljaju funkcije na nivou sistema i kako se njima može manipulisati za terapeutske tretmane.
„Zamišljam budućnost u kojoj personalizovane terapije ciljaju na aberantne profile lučenja citokina (gde pojedinačne ćelije donose pogrešne odluke), kao što je primećeno kod brojnih autoimunih bolesti“, kaže Van Ejndhoven.
