DNK je dobro poznat kao nacrt života, neophodan organizmu da olakša životne procese. DNK može biti oštećena različitim faktorima kao što su radikalni metaboliti, zračenje i neke toksične hemikalije. Pošto je DNK molekul koji se sastoji od dva lanca, jedan ili oba lanca mogu biti oštećeni.
Prekid jednog lanca (SSB) nastaje kada je jedan od dva lanca DNK oštećen ili slomljen. To su relativno blaga oštećenja koja se lako mogu popraviti specijalizovanim enzimima koji mogu zapečatiti prekid i vratiti integritet molekula DNK. S druge strane, prekid dvostrukog lanca (DSB) se odnosi na kada su oba lanca DNK oštećena. Oni se smatraju najtežim tipom oštećenja DNK, sposobnim da izazovu genetske mutacije ili ćelijsku smrt.
Ćelije održavaju integritet genoma tako što imaju različite puteve za popravku DSB-a. Među nekoliko mehanizama za popravku DSB-a, popravka homologne rekombinacije (HR) je jedan takav mehanizam koji je veoma precizan i bez grešaka, jer koristi neoštećenu sestrinsku hromatidu kao šablon za popravku DSB-a. S druge strane, DNK popravljena polimerazom theta-posredovanim spajanjem kraja (TMEJ) može dovesti do gubitka nekih genetskih informacija i uzrokovati mutacije. Stoga je ključno odabrati odgovarajući proces popravke DSB-a da bi se održao integritet genoma.
Ali kako ćelije biraju pravi proces popravke? A koje vrste proteina su uključene u proces selekcije?
Predvođeni profesorom Miung Kiungjaeom, direktorom Centra za genomski integritet (CGI) u okviru Instituta za osnovne nauke (IBS), istraživački timovi profesora Lee Ja Iil sa Nacionalnog instituta za nauku i tehnologiju Ulsan i profesora Oh Jung-Min sa Nacionalni univerzitet Pusan je otkrio da su proteini za popravku uključeni u popravku DSB-a, popravku neusklađenosti i TMEJ usko povezani i da međusobno deluju tokom procesa popravke DSB-a. Njihov rad je objavljen u istraživanju nukleinskih kiselina 4. maja 2023.
U našim ćelijama postoje različiti mehanizmi popravke, od kojih je svaki prilagođen vrsti oštećenja DNK. Na primer, DSB se popravljaju proteinima za popravku DSB, dok se nepravilno uparene baze DNK popravljaju proteinima za popravku neusklađenosti. Do sada je većina istraživača mislila da se specifična vrsta oštećenja DNK popravlja samo odgovarajućim mehanizmom za popravku DNK.
Međutim, ova studija je otkrila da proteini za popravku za koje se ranije smatralo da su odgovorni za različite mehanizme popravke mogu da interaguju jedni sa drugima kako bi prepoznali oštećena mesta i odabrali odgovarajući mehanizam za popravku.
Konkretno, otkriveno je da MSH2-MSH3, protein za popravku neusklađenosti DNK, zapravo igra ključnu ulogu u procesu popravke DSB-a. Istraživači su primetili regrutovanje proteina MSH2-MSH3 obeleženog fluorescentnim proteinom na mestu DSB-a i otkrili da se ovo kretanje dešava vezivanjem sa proteinom za remodeliranje hromatina zvanim SMARCAD1. Vezivanje MSH2-MSH3 za DSB olakšava regrutovanje EKSO1 (egzonukleaze 1) za resekciju oštećene DNK na daljinu.
Nakon resekcije dugog dometa, oštećena DNK se popravlja putem HR bez grešaka. Štaviše, otkriveno je da vezivanje MSH2-MSH3 inhibira pristup POLθ, koji posreduje u TMEJ putu koji je skloniji greškama, čime se sprečavaju mutacije koje se mogu pojaviti tokom popravke DSB-a.
Direktor Mjung je rekao: „Ovo istraživanje je otkrilo novu funkciju proteina za popravku neusklađenosti MSH2-MSH3 u regulisanju popravke DSB-a“, dodajući: „Proteini za popravku za koje se do sada verovalo da deluju nezavisno u popravljanju neusklađenosti, dvolančanom prekidu popravka, a putevi popravke TMEJ-a sada su usko povezani jedni sa drugima radi pravilnog održavanja genomskog integriteta.“
