Studija Nacionalnog instituta za oči (NEI) identifikovala je retke genetske varijante koje bi mogle da ukažu na jedan od opštih mehanizama koji pokreću makularnu degeneraciju (AMD), koja je čest uzrok gubitka vida kod starijih osoba.
Varijante generišu deformisane proteine koji menjaju stabilnost kompleksa napada na membranu (MAC), što može izazvati hronični inflamatorni odgovor u mrežnjači. Nalazi, objavljeni u časopisu iScience, ukazuju na MAC kao potencijalnu terapijsku metu za usporavanje ili sprečavanje razvoja AMD-a. NEI je deo Nacionalnog instituta za zdravlje.
Postoje mnoge poznate genetske varijante koje povećavaju ili smanjuju rizik pojedinca od dobijanja AMD; međutim, doprinos svake od ovih genetskih promena AMD-u je mali.
Da bi otkrio genetske varijante – i proteine – sa direktnom vezom sa bolešću, Anand Svaroop, Ph.D., šef NEI laboratorije za neurobiologiju, neurodegeneraciju i popravku, i glavni autor studije, započeo je saradnju sa Majklom Klajnom, dr. vodeći AMD kliničar na Univerzitetu zdravstvenih nauka Oregon (OHSU), Portland. Klajn je prikupio kliničke informacije za stotine pacijenata, kao i porodice sa velikim brojem osoba sa AMD.
Svaroop, Klein i kolege su tražili porodice koje nose veoma retke varijante koje izazivaju AMD, gde je efekat varijante gena veoma jak, i gde varijanta direktno utiče na strukturu i funkciju proteina. Ova vrsta retke varijante može otkriti osnovni uzrok bolesti.
„Iako znamo za mnoge genetske varijante koje utiču na rizik od AMD-a, samo nekoliko je direktno ukazalo na promene proteina koje mogu izazvati AMD“, rekao je Svaroop.
„Gledajući velike porodice sa ultra-retkim varijantama koje blisko prate bolesti kroz generacije, otkrili smo dva proteina koja mogu direktno biti pokretačka snaga iza patologije AMD-a kod pacijenata sa pogođenim bolestima. Ovi proteini bi mogli biti mete za buduće lekove.“ Iako trenutno postoje neki tretmani za usporavanje gubitka vida za ljude sa vlažnim oblikom AMD-a, ne postoji tretman za većinu pacijenata i lek za bolest.
Svaroop, Klein i kolege su otkrili da u četiri porodice pojedinci sa AMD-om imaju mutacije u jednom od dva proteina koji čine jedan kraj MAC-a: C8-alfa i C8-beta. Tim je otkrio da sve varijante iz četiri AMD porodice utiču na sposobnost proteina C8 da se drže jedni za druge, što može promeniti kako se MAC ponaša u retini oka.
MAC formira kružnu poru, zatvorenu na jednom kraju C8 proteinima; MAC pore dozvoljavaju protok jona kroz spoljašnju membranu ćelija. Ova pora je poslednji korak u ‘kaskadi komplementa’, delu imunog sistema koji pomaže telu da se brani od patogena. Iako su naučnici u početku mislili da je jedina funkcija MAC-a da se ubaci u ćelijske membrane bakterija i ubije patogen, noviji dokazi pokazuju da MAC igra složenu ulogu u regulisanju inflamatornih procesa u tkivima poput mrežnjače.
Genetski podaci iz NEI-jevih studija očnih bolesti povezanih sa uzrastom sugerišu ulogu proteina C8, kao i drugih proteina više u kaskadi komplementa, u AMD. Pošto je MAC poslednji korak u kaskadi komplementa, varijante koje utiču na bilo koji od proteina komplementa mogu da se spuste dole da promene MAC funkciju. Istraživači veruju da previše ili premalo stabilnog MAC-a u mrežnjači može dovesti do destruktivne upale, što zauzvrat pokreće napredovanje AMD-a.
„S obzirom na to da je MAC kraj komplementarnog puta imunog sistema, i pošto postoji tako jaka veza između ovih retkih varijanti i bolesti, mislimo da bi njegovo ciljanje moglo biti efikasnija strategija za kontrolu AMD-a“, rekao je Svaroop. „Sa malim molekulskim lekom, mogli bismo da kontrolišemo koliko snažno MAC pokreće upalu i odatle usporiti napredovanje AMD-a.
