Istraživači sa Odeljenja za hemiju, Scripps Research, Kalifornija, otkrili su kako da iskoriste toksičnu moć planktona za proizvodnju molekula protiv raka.
U članku „Sinteza portimina otkriva osnovu njihove aktivnosti protiv raka“, objavljenom u Nature, tim detaljno opisuje korake preduzete u sintezi morskih toksina, portimina A i portimina B, omogućavajući dubinska istraživanja njihovih svojstava.
Ciklični imin toksini dobijeni iz dinoflagelata, posebno portimin A i portimin B, su od interesa zbog svojih potencijalnih terapeutskih svojstava protiv raka. Prethodna istraživanja su pokazala efekte cikličnih imin toksina na ćelije raka, ali molekularni mehanizmi koji leže u osnovi uzroka aktivnosti protiv raka nisu bili poznati.
Pristup ovim toksinima u velikim količinama trenutno je teško dobiti jer je jedini poznati proizvođač vrsta sićušnog morskog planktona, Vulcanodinium rugosum. Da bi testirali aktivnost toksina, istraživači su prvo morali da inoviraju način da se sintetišu dovoljno velike količine za rad.
Sinteza je počela konstruisanjem minimalno ukrašenog ugljeničnog skeleta bez većine atoma kiseonika. Ideja je bila da se iskoristi urođena reaktivnost makrociklusa da se instalira ispravan obrazac oksigenacije i stereohemija.
Strateški događaji tautomerizacije lanca prstena su korišćeni da bi se olakšala sinteza korišćenjem metateze alkina koja zatvara prsten da bi se konstruisao 14-člani makrociklus u skeletu portimina. Inovacija predstavlja skalabilnu i konciznu sintezu portimina. Sa stvorenim željenim molekulima, sledeći korak je bio da vidimo kako su u interakciji sa ćelijama raka.
Tim je testirao interakcije na širokom panelu od 20 ćelijskih linija raka kod ljudi i miša, u rasponu od leukemije Jurkat do metastatskih ćelija humanog fibrosarkoma, trostruko negativnih ćelijskih linija raka dojke i glioblastoma koji iniciraju tumor mozga. Konzistentna snažna citotoksična aktivnost je primećena na čitavom panelu ćelijskih linija raka koje su procenjene sa portiminom A. Utvrđeno je da je potpuno sintetički portimin B znatno manje efikasan.
Portimin A je identifikovan kao moćan induktor apoptoze u različitim ćelijskim linijama raka, uključujući ćelije MC38, model za testiranje kolorektalnog karcinoma. Apoptoza izazvana portiminom A imala je minimalne efekte na nekancerozne ćelije i nisku toksičnost kod miševa.
Konkretno, utvrđeno je da portimin A cilja na 60S ribozomalni izvozni protein NMD3, blokirajući formiranje polizoma i inhibirajući translaciju proteina i primećeno je da je efikasan agens za suzbijanje rasta tumora in vivo.
Vreme izlaganja portiminu A bilo je ograničeno njegovim poluživotom od oko 30 minuta. Kratko trajanje je i dalje dovelo do značajnog smanjenja rasta tumora, što ukazuje na veoma moćnu aktivnost i potencijalnu terapijsku upotrebu u budućnosti.
Proteomički eksperimenti su otkrili da je ribozomalni izvozni protein NMD3 meta i neophodan za citotoksičnu aktivnost portimina A. NMD3 je uključen u sastavljanje ribozoma.
Portimin A je delovao na stabilizaciju NMD3 na način koji zavisi od doze, što je dovelo do smanjenja nivoa proteina specifičnih za rak, MIC i MCL-1. Ovo smanjenje se dogodilo bez uticaja na nivoe mRNA MIC i MCL1, što sugeriše da PA inhibira translaciju, a ne transkripciju, ovih proteina.
Kao i kod svakog dobrog istraživanja, rezultati pokazuju da je potrebno više istraživanja. Autori sugerišu da bi ova buduća istraživanja trebalo da procene da li su malignosti određenih disregulisanih ekspresija gena ranjivije na portimin A i da li postoje primene sinergističke terapije kao što je primećeno kod drugih inhibitora translacije.
