Naučnici su otkrili kako ćelije raka dojke mogu da „hiberniraju“ da bi izbegle lečenje i da se „probude“ godinama kasnije – uzrokujući recidiv koji je teže lečiti.
Njihovo istraživanje, objavljeno u časopisu Otkriće raka, otkriva ulogu epigenetike u kontroli načina na koji ćelije raka mogu postati uspavane – i predlaže strategiju za ciljanje pre nego što se ćelije probude.
Epigenetske promene menjaju način na koji vaše telo čita vašu DNK, bez promene samog DNK koda.
Pacijenti sa karcinomom dojke pozitivnim na estrogenski receptor (ER+)—koji čine 80% svih karcinoma dojke—imaju kontinuirani rizik da se njihov rak ponovi mnogo godina ili čak decenija nakon prvobitne dijagnoze i operacije. Da bi smanjili rizik od relapsa, pacijenti se podvrgavaju hormonskoj terapiji od pet do 10 godina kako bi ciljali sve preostale ćelije raka.
Tim sa Instituta za istraživanje raka u Londonu otkrio je da ova hormonska terapija — kako bi se smanjio rizik od povratka raka — u nekim slučajevima može igrati ulogu u pokretanju epigenetskih promena koje menjaju stanje nekih ćelija raka dojke, uzrokujući da miruju i izbegavaju lečenje.
Tim je otkrio da su specifične promene u ključnim epigenetskim regulatorima koji kontrolišu transkripciju gena, uključujući modifikaciju histona H3 na lizinu 9 (H3K9me2), odgovorne za ovo stanje mirovanja. Ove promene ostaju sve dok se ćelija ne „probudi“ i ponovo počne brzo da se deli.
Naučnici su radili na studiji u Istraživačkom centru za rak dojke sada Tobi Robins na Institutu za istraživanje raka (ICR), nakon što su započeli istraživanje na Imperial College London.
U laboratoriji su otkrili da blokiranje ovih regulatora – inhibiranjem enzima koji ih katalizuju – sprečava ćelije da postanu uspavane i ubija ćelije raka koje su već bile uspavane. Takođe su otkrili da kod ljudi sa niskom ekspresijom ovih enzima njihov rak ima manji rizik od povratka godinama kasnije.
Tim je proučavao ER + ćelije raka dojke koje su označili jedinstvenim bar kodovima – inovativni način proučavanja miliona ćelija kroz prostor i vreme.
Oni su oponašali terapiju hormonskom terapijom na ćelijama i videli da dok je većina ćelija umrla, druge su postale uspavane i prestale da se razmnožavaju.
Koristeći masenu spektrometriju, tim je otkrio da je terapija hormonskom terapijom izazvala promene u modifikacijama histona, uključujući H3K9me2, dok su ćelije ulazile u stanje mirovanja.
Modifikacije histona su hemijske oznake koje se dodaju ili uklanjaju iz DNK, ili DNK proteina je omotana okolo. Epigenetske modifikacije poput ove su hemijske promene trodimenzionalne strukture DNK, koje ne menjaju sam DNK kod, ali mogu da kontrolišu pristup genima.
Istraživači su pokušali da otkriju da li blokiranje ovih epigenetskih promena može sprečiti ćelije da uspavaju i izbegavaju lečenje. Da bi to učinili, inhibirali su enzim G9a, koji katalizuje H3K9me2.
Istraživači su ovo prvo testirali na ćelijama koje su upravo bile tretirane hormonskom terapijom i otkrili da je sprečilo ćelije raka da uđu u stanje mirovanja – u stvari, ubilo je ćelije.
Zatim su ga testirali na ćelijama koje su već bile u stanju mirovanja i otkrili da inhibicija G9a ubija uspavane ćelije raka.
Da bi razumeli važnost G9a kod ljudi, istraživači su proučavali grupu pacijenata sa ER + rakom dojke. Otkrili su da za one koji imaju nisku ekspresiju enzima kao što je G9a, njihov rak dojke ima značajno manji rizik od relapsa tokom 15-20 godina.
Profesor Luca Magnani, profesor epigenetičke plastičnosti na Institutu za istraživanje raka u Londonu, rekao je: „Nakon operacije uklanjanja primarnog estrogenskog receptora pozitivnog raka dojke, pacijentima se daje pet do 10 godina hormonske terapije koja ima za cilj da ubije sve preostale ćelije raka. Znamo da ovo ne funkcioniše za sve pacijente, jer se njihov rak dojke može vratiti godinama, ili čak decenijama kasnije. Želeli smo da bolje razumemo zašto se rak dojke vraća kako bismo se nadamo da bismo mogli da pronađemo načine da ga zaustavimo – kako bi ljudi ne morate da živite u strahu ili da se suočite sa razornim vestima o recidivu.
„Naše istraživanje je identifikovalo ključni mehanizam koji koriste ćelije raka da izbegnu terapiju ostajući u stanju mirovanja, hibernirajući pre nego što se ‘probude’ godinama kasnije i ponovo počnu da se brzo dele. Nadam se da će naša rana otkrića sledeće dovesti do istraživanja koja ciljaju ove uspavane ćelije raka dojke tako da jednog dana, bez potrebe za godinama hormonske terapije, pacijenti mogu biti sigurni da se njihov rak neće vratiti.“
Profesor Kristian Helin, izvršni direktor Instituta za istraživanje raka u Londonu i vodeći istraživač epigenetike i raka, rekao je: „Ovo istraživanje dodaje sve veći broj dokaza o ulozi epigenetske regulacije u složenom ponašanju raka.
„Znamo da će se rak prilagoditi i evoluirati kako bi izbegao lečenje, a ova studija pokazuje kako će ležati uspavan da bi se sakrio od lečenja. Lekovi koji ciljaju epigenetske modifikacije su već u razvoju, i nadam se da će ovo istraživanje utrti put novim tretmanima koji sprečiti povratak raka dojke.“
Dr Taiiaba Jivani, menadžer za nauku u Cancer Research UK, izjavio je: „Preživljavanje raka dojke se udvostručilo u Ujedinjenom Kraljevstvu u poslednjih 50 godina zahvaljujući boljem otkrivanju i skriningu, ali i dalje postoji više od 11.000 smrtnih slučajeva od ove vrste raka svaki godine.
„Naše istraživanje je pokazalo sve jasnije da ćelije raka mogu da miruju u telu mnogo godina pre nego što se pokrenu da se ponovo probude, uzrokujući povratak raka. Ova studija koristi inovativni pristup za analizu genetike ovih uspavanih ćelija i dobija važan uvid u mehanizmi koji dovode do mirovanja.
„Iako u ranoj fazi, nalazi otkrivaju potencijalne nove ciljeve za razvoj inovativnih tretmana koji sprečavaju povratak raka dojke.“
