Istraživači su pronašli gen koji povezuje gluvoću sa ćelijskom smrću u unutrašnjem uhu kod ljudi – stvarajući nove mogućnosti za sprečavanje gubitka sluha.
Sluh osobe može biti oštećen glasnom bukom, starenjem, pa čak i određenim lekovima, uz malo pomoći osim slušnog aparata ili kohlearnog implanta.
Ali sada su naučnici UCSF-a postigli napredak u razumevanju šta se dešava u unutrašnjem uhu tokom gubitka sluha, postavljajući osnovu za sprečavanje gluvoće.
Istraživanje, objavljeno u JCI Insight, povezuje studije na životinjama o gubitku sluha sa retkim tipom nasledne gluvoće kod ljudi. U oba slučaja, mutacije gena TMTC4 pokreću molekularni domino efekat poznat kao odgovor nesavijenog proteina (UPR), što dovodi do smrti ćelija kose u unutrašnjem uhu.
Intrigantno, gubitak sluha usled izlaganja glasnoj buci ili lekovima kao što je cisplatin, uobičajeni oblik hemoterapije, takođe potiče od aktivacije UPR-a u ćelijama kose, što sugeriše da UPR može biti u osnovi nekoliko različitih oblika gluvoće.
Postoji nekoliko lekova koji blokiraju UPR – i zaustavljaju gubitak sluha – kod laboratorijskih životinja. Prema istraživačima, nova otkrića daju jači argument za testiranje ovih lekova kod ljudi koji su u opasnosti od gubitka sluha.
„Milioni odraslih Amerikanaca izgube sluh zbog izloženosti buci ili starenja svake godine, ali je bila misterija šta je krenulo naopako“, rekao je Dilan Čen, MD, dr. Dečiji komunikacioni centar (CCC) u UCSF odeljenju za otorinolaringologiju. „Sada imamo čvrste dokaze da je TMTC4 gen za ljudsku gluvoću i da je UPR prava meta za sprečavanje gluvoće.“
Godine 2014, Elliott Sherr, MD, Ph.D., direktor UCSF programa za istraživanje razvoja mozga i ko-stariji autor rada, primetio je da nekoliko njegovih mladih pacijenata sa malformacijama mozga ima mutacije na TMTC4. Međutim, laboratorijske studije ovog gena ubrzo su predstavljale zagonetku.
„Očekivali smo da će miševi sa TMTC4 mutacijama imati ozbiljne defekte mozga u ranoj fazi, poput onih pedijatrijskih pacijenata, ali na naše iznenađenje, u početku su izgledali normalno“, rekao je Sherr. „Ali kako su te životinje rasle, videli smo da se nisu uplašile kao odgovor na glasnu buku. One su oglušile nakon što su sazrele.“
Sherr se udružio sa Čenom, stručnjakom za unutrašnje uho, kako bi ispitao šta se dešava sa miševima, što je izgledalo kao ubrzana verzija gubitka sluha u vezi sa godinama kod ljudi. Oni su pokazali da su mutacije na TMTC4 podstakle ćelije dlake u uhu da se samounište, a glasna buka učinila je istu stvar. U oba slučaja, ćelije kose su bile preplavljene viškom kalcijuma, što je narušilo ravnotežu drugih ćelijskih signala, uključujući UPR.
Ali otkrili su da postoji način da to zaustave. ISRIB, lek razvijen u UCSF-u da blokira mehanizam samouništenja UPR-a kod traumatskih povreda mozga, sprečio je životinje koje su bile izložene buci da ogluve.
2020. godine naučnici iz Južne Koreje, predvođeni Bong Jik Kim, MD, Ph.D., povezali su Čenove i Šerove nalaze iz 2018. sa genetskim mutacijama koje su pronašli kod dvoje braće i sestara koji su gubili sluh u srednjim dvadesetim godinama. Mutacije su bile u TMTC4 i podudarale su se sa onim što su Chan i Sherr videli kod životinja, iako su se razlikovale od onih kod Sherovih pedijatrijskih neuroloških pacijenata.
„Rijetko je tako brzo povezati studije na mišu sa ljudima“, rekao je Sherr. „Zahvaljujući našim korejskim saradnicima, mogli bismo lakše dokazati relevantnost našeg rada za mnoge ljude koji vremenom ogluše.
Kim, otorinolaringolog na Medicinskom koledžu Nacionalnog univerziteta Čungnam (Koreja), olakšao je otpremu ćelija od tih pacijenata u UCSF. Sherr i Chan su testirali te ćelije na UPR aktivnost i otkrili da je ovaj ukus TMTC4 mutacije uključio destruktivni UPR put u ljudskom kontekstu.
Kada su Chan i Sherr mutirali TMTC4 samo u ćelijama kose kod miševa, miševi su postali gluvi. Kada su mutirali TMTC4 u ćelijama pojedinaca iz korejske porodice koji nisu oglušili iu laboratorijskim ljudskim ćelijskim linijama, UPR je doveo ćelije do samouništenja. TMTC4 je bio više od gena za gluvoću kod miševa – bio je i gen gluvoće kod ljudi.
Razumevanje mutacija TMTC4 daje istraživačima novi način proučavanja progresivne gluvoće jer je kritična za održavanje zdravlja unutrašnjeg uha odrasle osobe. Mutacije oponašaju oštećenja od buke, starenja ili lekova poput cisplatina.
Istraživači zamišljaju budućnost u kojoj ljudi koji moraju da uzimaju cisplatin ili koji moraju da budu izloženi glasnoj buci za svoj posao uzimaju lek koji prigušuje UPR i sprečava da ćelije kose odumru, čuvajući njihov sluh.
Nauka takođe sugeriše da bi UPR mogao biti ciljan u drugim kontekstima gde nervne ćelije postaju preplavljene i umiru, uključujući bolesti za koje se dugo smatralo da su neizlečive, poput Alchajmerove ili Lu Gerigove bolesti.
„Ako postoji bilo koji način da stanemo na put odumiranju ćelija kose, tako ćemo moći da sprečimo gubitak sluha“, rekao je Čen.
