Rak je bolest izazvana mutacijama gena. Ovi mutirani geni kod raka spadaju u dve glavne kategorije: tumor supresori i onkogeni. Mutacije u genima supresora tumora mogu dozvoliti tumorima da rastu nekontrolisano – u slučaju da nema kočnica – dok mutacije u onkogenima mogu aktivirati proliferaciju ćelija, gurajući papučicu gasa sve do poda.
Istraživači koji proučavaju mutacije u genima za supresiju tumora posvetili su značajan fokus p53, najčešće mutiranom genu za supresiju tumora kod ljudskih karcinoma. Tokom protekle dve decenije, mnogo truda je uloženo u dizajniranje biološki ciljanih terapija koje specifično aktiviraju p53.
Međutim, dok su istraživanja pokazala da su ove terapije efikasne u izazivanju aktivnosti p53, one generalno ne mogu da ubiju ćelije raka. Kao što je primećeno za druge biološki ciljane terapije, pokazalo se da aktivacija p53 zaustavlja rast tumora na određeno vreme, ali ćelije na kraju mutiraju i postaju otporne na lečenje.
Novo istraživanje naučnika iz Centra za rak Univerziteta Kolorado osvetljava mehanizme na radu koji sprečavaju aktivaciju p53 da izazove efikasnu smrt ćelija raka. Oni pokazuju da inhibicija dva različita represora p53 može izazvati smrt ćelija raka kroz aktivaciju komplementarne mreže gena poznate kao Integrisani odgovor na stres.
„Kada blokirate i glavni represor p53, poznat kao MDM2, i njegov manji represor, poznat kao PPM1D, p53 radi mnogo bolje u smislu izazivanja smrti ćelija raka, a ova poboljšana aktivnost ubijanja zahteva integrisani odgovor na stres“, objašnjava Hoakin Espinosa, dr., profesor farmakologije na Medicinskom fakultetu CU, direktor Instituta Linda Crnić za Daun sindrom i viši autor studije. „Ovo je važan korak u stvaranju efikasnije biološki ciljane terapije zasnovane na p53.“
Ovaj razvoj je važna prekretnica u skoro dve decenije istraživanja koje je sproveo dr Zdenek Andrisik, docent istraživač farmakologije na Medicinskom fakultetu CU, i drugi članovi laboratorije Espinosa. Njihova i druga istraživanja su radila na razumevanju uloge MDM2 i PPM1D, dva proteina koji potiskuju p53 unutar tumorskih ćelija, i mehanizama pomoću kojih njihovo inhibiranje dovodi do smrti ćelija raka.
„Već je utvrđeno da je MDM2 glavni represor, a PPM1D manji“, objašnjava Espinosa. „Dugo se nadalo da će inhibicija samo glavnog represora biti dovoljna. Mnogo truda je uloženo u razvoj malih molekula koji blokiraju MDM2, potrošeni su milioni dolara, ali ovi lekovi su bili loši u kliničkim ispitivanjima.“
Istraživači su se zatim okrenuli manjim represorima, uključujući PPM1D. „Mnogo se manje zna o PPM1D i drugim manjim represorima p53“, kaže Andrisik, „ali je ubrzo postalo jasno da ako inhibirate i MDM2 i PPM1D, p53 može efikasno da izazove smrt ćelija raka. Međutim, osnovni mehanizmi pokreću ovu sinergiju bili nepoznati“.
Espinosa i Andrisik su uspeli da pokažu da inhibicija MDM2 i PPM1D aktivira integrisani odgovor na stres, koji je signalni put koji stimuliše protein nazvan ATF4. Oni su dalje pokazali da je ATF4 partner sa p53, radeći zajedno na izazivanju smrti ćelija raka.
Inhibiranje MDM2 i PPM1D, i na taj način omogućavanje p53 da bude partner sa ATF4 u odvođenju ćelija raka do smrti, pokazalo je obećanje za više tipova raka u laboratoriji, kaže Andrisik. Ovaj mehanistički uvid brzo je otkrio dodatne farmakološke strategije za izazivanje smrti ćelija raka.
Na primer, Andrisik i Espinosa su preradili lek Nelfinavir, koji je prvobitno bio odobren kao terapija HIV-a. „Sada znamo da Nelfinavir aktivira integrisani odgovor na stres, postajući tako odlična kombinacija sa MDM2 inhibitorima“, kaže Espinosa.
Andrisik i Espinosa nastavljaju svoje istraživanje kako bi razumeli više o mehanizmima sinergističkog odgovora koji se dešava kada su MDM2 i PPM1D inhibirani, a p53 aktiviran. „Naši podaci pokazuju da su ćelije raka posebno ranjive na ovu dvostruku aktivaciju p53 i integrisani odgovor na stres, koji može ponuditi terapeutski prozor u klinici, poštedeći normalne ćelije od ubijajućih efekata p53″, kaže Andrisik.
Espinosa dodaje da je „sveti gral istraživanja karcinoma obnavljanje aktivnosti p53 da bi se izazvala regresija tumora. U poslednjih 20, 30 godina, mnogo istraživačkih napora je bilo posvećeno pronalaženju elegantnijih rešenja za hemoterapiju ili zračenje širokog dejstva. Kako saznajemo više o genima i proteinima mutiranim u raku, više smo u stanju da vidimo kada kočnice pokvare i vratimo ih, ili kada je pedala gasa skroz do poda i podignemo je sa specifično ciljanim inhibitorima.“
