Istraživači koji sarađuju otkrili su vezu između sposobnosti parazita malarije da razviju rezistenciju na antimalarijske lekove – posebno na artemisinin (ART) – kroz ćelijski proces koji se zove modifikacija transfer ribonukleinske kiseline (tRNA). Modifikacija tRNA je mehanizam koji omogućava ćelijama da brzo reaguju na stres promenom molekula RNK unutar ćelije.
Ovo otkriće unapređuje razumevanje kako paraziti malarije reaguju na stres izazvan lekovima i razvijaju otpornost i utiru put za razvoj novih lekova za borbu protiv rezistencije.
Malarija je bolest koju prenose komarci koja je pogodila 249 miliona ljudi i izazvala 608.000 smrtnih slučajeva širom sveta 2022. godine. Kombinovane terapije zasnovane na ART-u, koje kombinuju derivate ART-a sa partnerskim lekom, su tretmani prve linije za pacijente sa nekomplikovanom malarijom.
ART jedinjenje pomaže u smanjenju broja parazita tokom prva tri dana lečenja, dok partnerski lek eliminiše preostale parazite. Međutim, Plasmodium falciparum (P. falciparum), najsmrtonosnija vrsta plazmodijuma koja izaziva malariju kod ljudi, razvija delimičnu otpornost na ART. Ovaj delimični otpor je rasprostranjen širom jugoistočne Azije i sada je otkriven u Africi.
U radu pod naslovom „Reprogramiranje modifikacije tRNA doprinosi otpornosti na artemisinin u Plasmodium falciparum“, objavljenom u Nature Microbiologi, istraživači iz Interdisciplinarne istraživačke grupe za antimikrobnu rezistenciju u Singapur-MIT Alijansi za istraživanje i tehnologiju (SMART), istraživačkom preduzeću MIT-a u Singapuru, u saradnja sa Tehnološkim institutom u Masačusetsu (MIT), Medicinskim centrom Irving Univerziteta Kolumbija i Tehnološkim univerzitetom Naniang, Singapur, dokumentuju novo otkriće — promenu u jednoj tRNK, malom RNK molekulu koji je uključen u prevođenje genetskih informacija iz RNK u protein , pruža parazitu malarije sposobnost da prevaziđe stres od lekova.
Studija opisuje kako modifikacija tRNK može da promeni odgovor parazita na ART i da mu pomogne da preživi stres izazvan ART promenom profila ekspresije proteina, čineći parazita otpornijim na lek. Delimična rezistencija na ART uzrokuje kašnjenje u iskorenjivanju parazita malarije nakon tretmana kombinovanim terapijama zasnovanim na ART-u, čineći ove terapije manje efikasnim i podložnim neuspehu lečenja.
„Sve veća otpornost malarije na artemisinin, aktuelni lek protiv malarije poslednje linije, je globalna kriza koja zahteva nove strategije i terapije. Mehanizmi iza ove rezistencije su složeni i višestruki, ali naša studija otkriva kritičnu vezu. Otkrili smo da parazit Sposobnost preživljavanja smrtonosne doze artemisinina povezana je sa smanjenjem specifične tRNA modifikacije. Ovo otkriće otvara put novim strategijama za borbu protiv ove rastuće globalne pretnje“, rekla je Jennifer L. Small-Saunders, pomoćnik profesora medicine na Odseku. zaraznih bolesti u CUIMC-u i prvi autor rada.
Istraživači su istraživali ulogu epitranskriptomike – proučavanja modifikacija RNK unutar ćelije – u uticaju na rezistenciju na lekove kod malarije koristeći naprednu tehnologiju i tehnike za epitranskriptomsku analizu razvijenu u SMART-u. Ovo uključuje izolovanje RNK od interesa, tRNA, i korišćenje masene spektrometrije za identifikaciju različitih prisutnih modifikacija.
Oni su izolovali i uporedili parazite malarije osetljive na lekove i na lekove rezistentne, od kojih su neki lečeni ART-om, a drugi nisu tretirani kao kontrole. Analiza je otkrila promene u modifikacijama tRNK parazita otpornih na lekove, a ove modifikacije su povezane sa povećanom ili smanjenom translacijom specifičnih gena u parazitima.
Utvrđeno je da je izmenjeni proces prevođenja osnovni mehanizam za uočeno povećanje rezistencije na lekove. Ovo otkriće takođe proširuje naše razumevanje o tome kako mikrobi i ćelije raka iskorišćavaju normalnu funkciju modifikacija RNK da bi sprečile toksične efekte lekova i drugih terapeutika.
„Naše istraživanje, prvo takve vrste, pokazuje kako modifikacija tRNA direktno utiče na otpornost parazita na ART, naglašavajući potencijalni uticaj modifikacija RNK na bolest i zdravlje. Dok modifikacije RNK postoje decenijama, njihova uloga u regulaciji ćelijskih procesa Naša otkrića naglašavaju važnost modifikacija RNK za istraživačku zajednicu i širi značaj modifikacija tRNA u regulisanju ekspresije gena“, rekao je Peter Dedon, glavni istraživač u SMART AMR, profesor na MIT-u. autori rada.
„U SMART AMR-u, mi smo na čelu istraživanja epitranskriptomije kod zaraznih bolesti i otpornosti na antimikrobne lekove. Epitrankriptomika je novo polje u istraživanju malarije i igra ključnu ulogu u tome kako se paraziti malarije razvijaju i reaguju na stres,“ rekao je Peter Preiser, Co. -Glavni glavni istraživač u SMART AMR, profesor molekularne genetike i ćelijske biologije na NTU Singapuru i jedan od autora rada.
„Ovo otkriće otkriva kako paraziti otporni na lekove koriste epitranskriptomske mehanizme odgovora na stres za preživljavanje, što je posebno važno za razumevanje biologije parazita.“
Istraživanje postavlja osnovu za razvoj boljih alata za proučavanje modifikacija RNK i njihove uloge u otpornosti, dok istovremeno otvara nove puteve za razvoj lekova. Enzimi koji modifikuju RNK, posebno oni koji su povezani sa rezistencijom, trenutno su nedovoljno proučavani, i oni su privlačne mete za razvoj novih i efikasnijih lekova i terapija.
Ometanjem sposobnosti parazita da manipuliše ovim modifikacijama, može se sprečiti nastanak rezistencije na lekove. Istraživači u SMART AMR-u aktivno se bave otkrivanjem i razvojem malih molekula i bioloških terapeutika koji ciljaju na modifikacije RNK kod virusa, bakterija, parazita i raka.
