Karcinom endometrijuma, rak sluzokože materice, najčešći je ginekološki malignitet u razvijenim zemljama. Tokom protekle decenije, njegova incidencija se stalno povećavala (otprilike 1% godišnje) i smrtnost se progresivno pogoršavala.
„Uprkos mnogim pokušajima da se poboljša lečenje ovog raka, ostaju značajni izazovi. U ovoj studiji smo se fokusirali na sticanje novih uvida za poboljšanje lečenja karcinoma endometrijuma“, rekao je koautor dr Iongchao Dou, postdoktorski saradnik dr Bing. Zhangova laboratorija na Medicinskom koledžu Bejlor Lester i Su Smit centar za dojke. „Koristili smo 10 platformi za genomiku i proteomiku da identifikujemo biološke markere i puteve koji se mogu koristiti za razvoj poboljšanih terapija za ovo stanje.“
Studija se pojavljuje u časopisu Ćelija raka.
Prethodne genomske studije su prikazale mutacijski pejzaž raka endometrijuma. Međutim, ostalo je neuhvatljivo kako mutacije pokreću karakteristike raka. Godine 2020, Zhang i kolege u Konzorcijumu za kliničku proteomsku analizu tumora Nacionalnog instituta za rak (CPTAC) objavili su prvu integrativnu proteogenomsku karakterizaciju raka endometrijuma u časopisu Cell. Oni su otkrili uticaj genetskih aberacija na proteine i njihove hemijske modifikacije, kao što je fosforilacija, što je dovelo do sveobuhvatnijeg molekularnog razumevanja ovog raka.
„Na osnovu studije iz 2020. predlažemo da još uvek neidentifikovani molekuli uključeni u progresiju karcinoma endometrijuma mogu biti efikasne mete za kontrolu ili zaustavljanje rasta tumora“, rekao je ko-korespondentni autor Zhang, profesor molekularne i ljudske genetike, Lester i Sue. Smith Breast Center i McNair Scholar u Bejloru. Takođe je član Sveobuhvatnog centra za rak Dan L Duncan.
Da bi identifikovali potencijalne nove mete karcinoma endometrijuma, tim je sproveo sveobuhvatno proteogenomsko istraživanje – identifikaciju genetskih komponenti i proteina koje proizvode ćelije raka – 138 prospektivno prikupljenih tumora karcinoma endometrijuma i 20 uzoraka normalnog endometrijuma.
Prvo, nalazi su obezbedili funkcionalnu validaciju prethodno opisanih efekata često primećenih genskih mutacija, proteinskih markera kliničkih i genomskih tumorskih podgrupa i uticaja defekata u prezentaciji antigena — što je važan korak u pokretanju imunološkog odgovora — na obrasce imunih infiltrata u nekim tumori.
„Važno je da naša trenutna studija takođe proširuje naš prethodni rad na raku endometrijuma na nekoliko načina, uključujući istraživanje dodatnih vrsta proteina kao što su glikoproteini, doprinoseći daljem uvidu u biologiju raka endometrijuma“, rekao je Dou. „Takođe smo razvili ciljane testove zasnovane na masovnoj spektrometriji, koji pružaju put ka razvoju kliničkih testova.“
Istraživači su detaljno istražili ulogu mutacija zvanih indeli u okviru u PIK3R1-AKT putu koji su povezani sa lošijim ishodima raka. Istraživači su pretpostavili da indeli u okviru eliminišu sposobnost PIK3R1 da suzbije progresiju raka. Smatra se da PIK3R1 suzbija progresiju kancera sprečavanjem fosforilacije AKT1, dodavanjem hemijske grupe fosfata enzimu AKT1. Smatra se da fosforilisani AKT1 aktivira puteve koji pomažu da rak raste.
Da bi stekli više dokaza koji podržavaju njihovo posmatranje potencijalne uloge PIK3R1 proteina sa indelima u okviru u promovisanju fosforilacije AKT-a, laboratorija Zhang je sarađivala sa dr Ji Lijem, profesorom molekularne i ćelijske biologije i molekularne virologije i mikrobiologije u Bejloru. Takođe je član Bailorovog Lester i Sue Smith centra za dojke i Dan L Duncan Comprehensive Cancer Centra.
„Koristili smo CRISPR da bismo konstruisali u ćelijskim linijama specifičnu indel mutaciju unutar okvira koja je prisutna u ćelijama raka endometrijuma pacijenta“, rekao je Li. „Tada je ćelijska linija raka postala tačno onako kako je Zhang laboratorija predvidela prema njihovoj proteogenomskoj analizi uzoraka raka pacijenata. Videli smo ogromnu aktivaciju proteina AKT, što je podržalo hipotezu da indeli u okviru PIK3R1 promovišu fosforilaciju AKT. Dalje potrebne su studije da bi se procenila važnost ove mutacije u aktiviranju AKT-a što dovodi do rasta raka kod živih životinja, i što je važno, da li će tumori postati osetljivi na lekove za koje je Zhang grupa utvrdila da su efikasni za određene pacijente.
„Sve u svemu, naši nalazi sugerišu da su PIK3R1 indel mutacije u okviru potencijalni markeri odgovora inhibicije AKT-a i da se mogu koristiti za identifikaciju pacijenata koji bi mogli da reaguju na AKT inhibitore, pomerajući korak ka budućim poboljšanim kliničkim primenama“, rekao je Zhang. „Ideja ove studije je da otkrije biomarkere koji mogu identifikovati pacijente koji bi bolje reagovali na lečenje. U ovoj velikoj opservacionoj studiji napravili smo listu potencijalnih terapeutskih ciljeva za naučnu zajednicu da testira njihovu potencijalnu kliničku vrednost.“
